Articles

Varför vissa människor blir fruktansvärt sjuka av COVID-19

Du kanske snyftar lite och är klar. Du kanske har feber med hosta och orubblig trötthet i fem dagar – eller tio. Eller så hamnar du på ett sjukhus och får luft i stelnade lungor när en immunologisk storm rasar i din kropp. Och du kanske inte klarar dig levande genom COVID-19.

Vad avgör om någon blir desperat sjuk av den sjukdom som sliter sig fram över planeten? Du känner förmodligen till de breda kategorier av människor som löper större risk: äldre personer, män, de som har vissa kroniska sjukdomar och – särskilt i USA och England – färgade personer. Men forskarna tittar djupare på dessa grupper för att fastställa de underliggande orsakerna, både biologiska och sociala, till deras sårbarhet. Forskarna relaterar t.ex. åldersrelaterad risk till hur immunsystemet förändras med åren och undersöker skillnader mellan män och kvinnor när det gäller immunsvar. Vissa forskare undersöker om det finns genetiska variationer som kan öka mottagligheten. Andra belyser de sociala, miljömässiga och ekonomiska faktorer som ökar risken, däribland rasism.

För en viss individ staplas riskfaktorerna på varandra som lagren i en rysk nischdocka. Den innersta kärnan omfattar gener, biologiskt kön och ålder. Cellulära och hormonella faktorer som följer med dessa egenskaper påverkar sårbarheten för infektiösa mikrober, inklusive SARS-CoV-2, det coronavirus som orsakar pandemin. Det andra lagret består av sjukdomar och kroniska tillstånd som förvärvats med tiden, varav många gör det lättare för viruset att ta sig in i cellerna eller svårare för kroppen att bekämpa det effektivt. Det yttersta skiktet återspeglar de ackumulerade skador som orsakats av yttre omständigheter: bostads- och arbetsförhållanden, dålig tillgång till hälso- och sjukvård, näringsstatus och exponering för gifter och föroreningar. För färgade personer omfattar dessa sociala och ekonomiska aspekter de ackumulerade påfrestningarna från systemisk rasism och diskriminering.

Dessa lager är inte oberoende av varandra. Med åldrandet följer till exempel fler kroniska sjukdomar och alltför ofta en försämring av levnadsvillkoren, t.ex. boende, socialt stöd och livsmedelssäkerhet. Inte heller är alla bidragande riskfaktorer kända för en infektion som uppstod för drygt åtta månader sedan. Genom att tillämpa befintlig vetenskap på nya uppgifter om de egenskaper som utgör dessa lager kan man ändå börja förstå COVID-19:s dramatiska variation i svårighetsgrad, menar forskarna.

Hur åldern påverkar immuniteten

Åldern är troligen den enskilt största faktorn för hur sjuk någon blir av coronaviruset. I Kina, där pandemin började, hade den genomsnittliga personen med en bekräftad infektion 2,3 procents chans att dö. Men för personer mellan 70 och 79 år var den 8 procent, och för dem som var äldre än 80 år var den 14,8 procent. I New York City var nästan hälften av de bekräftade dödsfallen bland de äldre, 75 år och äldre, och ytterligare en fjärdedel bland de 65-74-åriga. I en analys av 17 miljoner människor i England, som publicerades i Nature i juli, drogs slutsatsen att patienter som var äldre än 80 år hade minst 20 gånger större risk att dö av infektionen än de som var i 50-årsåldern.

”Åldern var vår största prediktor för utfallet”, säger Mangala Narasimhan, regional chef för intensivvården vid Northwell Health, den största sjukvårdsleverantören i New York City-området, och medförfattare till en rapport i JAMA om egenskaperna hos 5 700 hospitaliserade COVID-19-patienter. Den täta koncentrationen av äldre människor på vårdhem, där infektioner kan spridas snabbt och förebyggande åtgärder ofta är otillräckliga, är helt klart en av orsakerna till denna korrelation. Men biologin är en annan faktor, särskilt det åldrande immunförsvaret.

När decennierna rullar förbi blir människokroppen mindre effektiv när det gäller att bekämpa infektioner. Denna nedgång är en av anledningarna till att ungefär 90 procent av dödsfallen i USA på grund av influensa drabbar personer i åldern 65 år och äldre och till att vacciner ger ett sämre skydd hos äldre personer. I grund och botten blir våra försvarsceller tunnare i antal och variation. Och som gamla krigare blir de mer inriktade på att utkämpa gårdagens strider mot välkända fiender än att ta itu med något nytt, som den senaste influensastammen eller det nya coronaviruset.

Med åldern produceras inte längre B-celler, som tillverkar antikroppar, och T-celler, av vilka en del direkt dödar infekterade celler och en del varnar för B-cellerna, i stora mängder i benmärgen respektive thymuskörteln. Så småningom stannar produktionen nästan upp. ”Den går från en brandslang när man är åtta år gammal till en läckande, droppande kran när man är 80 år”, förklarar immunologen Kenneth Dorshkind, professor i patologi och laboratoriemedicin vid University of California i Los Angeles. Äldre vuxna behåller populationer av dessa viktiga immunceller i lymfkörtlarna och mjälten, men ”de utvecklar defekter med åldern, så de fungerar inte lika bra”, säger han.

Med åldern blir till exempel både stammen och armarna på den Y-formade antikroppsmolekylen mindre flexibla. Detta begränsar kroppens förmåga att modifiera dem för att matcha en okänd inkräktare. Som ett resultat av detta kan antikropparna inte låsas fast lika effektivt. Samtidigt förlorar T-cellerna en stor del av de olika receptorer som gör det möjligt för dem att reagera på olika patogener, och de kan sakna kraft att snabbt föröka sig som svar på en infektion, säger Jörg Goronzy, en immunolog som studerar T-cellernas åldrande vid Stanford University. ”Friska gamla människor har förlorat minst 75 procent av sin receptorrepertoar för T-celler”, uppskattar han. ”Vid en tidpunkt kan vi sakna de receptorer som har en optimal passform” för den invaderande mikroben.

Äldre människor är också mycket mer benägna att drabbas av kroniska sjukdomar som innefattar låggradiga inflammationer, vilket tycks äventyra immunförsvaret ytterligare. Goronzy säger att det är oklart om ett geriatriskt immunsystem tar till mer inflammation för att skydda kroppen eller om inflammationen kommer först och försämrar försvaret. Han misstänker att det är en kombination av de två. Både han och Dorshkind förutspår att om ett vaccin mot coronavirus blir tillgängligt kommer det förmodligen att vara mindre skyddande för äldre människor. Precis som med influensavaccinet kan det behövas en extra stark dos eller någon form av booster.

Varför män klarar sig sämre

Könet bidrar också till COVID-19:s svårighetsgrad: män löper ungefär dubbelt så stor risk att dö av infektionen som kvinnor, även om könsskillnaden varierar något från plats till plats. I Italien var till exempel 70 procent av dem som dog i våras män, i USA var siffran 59 procent. Huruvida män också löper större risk att få infektionen är oklart på grund av fördomar och skillnader från land till land när det gäller vem som testas för viruset. Men globalt sett är ”uppgifterna om dödstal mer robusta och konsekventa”, säger molekylärbiologen Sabra Klein, meddirektör för Johns Hopkins Center for Women’s Health, Sex and Gender Research.

Klein ser tre plausibla biologiska faktorer till kvinnors relativa överlevnad. För det första är det kvinnliga immunförsvaret helt enkelt starkare på nästan alla nivåer, delvis på grund av att kvinnliga östrogenhormoner tenderar att förstärka immunförsvaret, medan manliga androgenhormoner tenderar att minska det. (Ett övervakande system är ett tveeggat svärd för kvinnor, som får betala priset genom att de löper större risk att drabbas av autoimmuna sjukdomar.)

”När det kvinnliga immunförsvaret ser ett virus tenderar vi att sätta in ett mycket snabbare svar, och det är ofta av större omfattning”, säger Klein. Denna fördel, som inkluderar antikroppssvar, har visats vid andra infektioner och reaktioner på vacciner och i musmodeller av det tidigare coronaviruset SARS, som också dödade fler män än kvinnor. Kvinnor kan ha utvecklat ett starkare immunsystem som gör att antikroppar, intercells-signaler som kallas cytokiner och andra försvarsmekanismer kan föras vidare till deras barn i livmodern och via bröstmjölken.

En annan faktor till könsskillnaden, säger Klein, är att ”när de börjar komma upp i 50- och 60-årsåldern har männen fler underliggande sjukdomar – hjärtsjukdomar, högt blodtryck, diabetes” – som försämrar resultaten av coronavirus. Kvinnor tenderar att utveckla dessa sjukdomar något senare, vilket kan bidra till att förklara varför skillnaden mellan mäns och kvinnors dödlighet i USA verkar vara störst i åldersgruppen 45-64 år.

En tredje möjlig bidragsgivare är skillnader mellan generna på den kvinnliga X- och den manliga Y-könskromosomen. ”Det visar sig att det finns över 60 gener som är förknippade med immunfunktion på X-kromosomen”, säger Klein. Vissa är involverade i produktionen av interferoner, viktiga modulerare av kroppens svar på virus. ”Min grupp och andra har visat att kvinnor uppvisar större uttryck av vissa av dessa gener än män”, tillägger Klein, ”och detta kan ha funktionell betydelse.”

Beteende kan också spela in i den högre dödligheten hos män. I många kulturer är män mer benägna att röka – en vana som är kopplad till en sämre prognos. Kvinnor är däremot benägna till ett mer skyddande beteende. De var cirka 50 procent mer benägna än män att bära ansiktsmask, tvätta händerna och undvika kollektivtrafik under tidigare epidemier av luftvägssjukdomar som fågelinfluensa och sars, enligt en metaanalys från 2016 av Kelly Moran och Sara Del Valle, båda vid Los Alamos National Laboratory. Sådana könsskillnader i attityder och beteenden har fortsatt under den nuvarande pandemin, enligt en undersökning som genomfördes i mars och april av National Bureau of Economic Research. Svaren från 21 649 personer i åtta utvecklade länder visade att kvinnor är mer benägna att ta COVID-19 på allvar och gå med på att följa de offentliga säkerhetsåtgärderna.

Genisk sårbarhet

Andra gener förutom de som finns på könskromosomerna kan påverka sårbarheten för COVID-19. Andrea Ganna och Mark Daly, båda vid Institutet för molekylär medicin vid Helsingfors universitet i Finland, har organiserat ett globalt konsortium som kallas COVID-19 Host Genetics Initiative för att söka efter genetiska variationer som kan ge människor en högre eller lägre risk att bli allvarligt sjuka. (De flesta varianter påverkar generna på subtila sätt utan att störa deras huvudfunktioner). Några av de mest spännande resultaten hittills kommer från en studie av 1 980 patienter i Italien och Spanien som publicerades i New England Journal of Medicine. Forskarna identifierade ett kluster av varianter på kromosom 3 som är förknippade med allvarlig sjukdom och andningssvikt hos COVID-19-patienter. Några av generna kodar för viktiga molekyler i immunsystemet som kallas cytokiner. Ytterligare en kodar för ett protein som interagerar med den molekylära dörr som viruset använder för att ta sig in i cellerna: ett ytenzym som kallas angiotensin-converting enzyme 2, eller ACE2.

Mer försiktigt fann forskarna att gener på kromosom 9 som bestämmer blodtypen skulle kunna kopplas till risken, vilket gör att personer med blodgrupp A löper något större risk att drabbas av svår sjukdom. ”Juryn är fortfarande ute” om detta resultat, säger Ganna, eftersom en större analys inte bekräftade det. ”Men signalen på kromosom 3 är verklig och har replikerats på ett robust sätt. Den är förknippad med COVID:s svårighetsgrad.”

Ett annat genetiskt initiativ, som leds av Jean-Laurent Casanova vid Rockefeller University och Helen Su vid National Institute of Allergy and Infectious Diseases, letar efter gener som skulle kunna bidra till att förklara två typer av pandemiska outliers. Den första gruppen består av unga, i övrigt friska personer som utvecklar allvarlig COVID-19, eller, som Casanova uttrycker det, ”killen som springer ett maraton 2019 och sedan ligger på intensivvårdsavdelningen och är intuberad”. Den andra gruppen består av personer som förblir osmittade trots extrem exponering, till exempel den virusnegativa maken till en sjuk patient. ”Vi kommer att testa hypotesen att vissa av dem bär på enstaka genvariationer som gör dem naturligt resistenta mot att viruset kommer in”, säger Casanova. En sådan gen, om den finns, skulle vara analog med en gen som upptäcktes 1996, CCR5 delta 32, som ger resistens mot hiv.

Den identifiering av gener som ger immunitet eller ökar sårbarheten, även om deras effekter är små, skulle kunna ge användbara ledtrådar för att utveckla läkemedel mot COVID-19, säger Ganna och Casanova.

Hur underliggande sjukdomar ökar riskerna

Från pandemins tidigaste dagar har det stått klart att patienter med vissa kroniska sjukdomar är särskilt hotade av SARS-CoV-2. I JAMA-rapporten om 5 700 patienter som lades in på sjukhus för COVID-19 i och omkring New York konstaterades att 94 procent hade minst en kronisk sjukdom och 88 procent hade mer än en.

I mitten av juni publicerade USA:s Centers for Disease Control and Prevention en analys av 287 320 bekräftade fall för vilka medföljande sjukdomar hade rapporterats. Den visade att de vanligaste var hjärt- och kärlsjukdomar (hos 32 procent av patienterna), diabetes (30 procent) och kroniska lungsjukdomar (18 procent). Personer med COVID-19 som hade kroniska åkommor som dessa hade sex gånger så stor risk att läggas in på sjukhus och 12 gånger så stor risk att dö som de som inte hade dem.

Högrisktillstånden har ett par saker gemensamt. För det första är de flesta förknippade med kronisk låggradig inflammation, vilket äventyrar immunsystemets funktion. Även om de exakta mekanismerna genom vilka inflammation gör detta är oklara finns det flera huvudmisstänkta. En av dem, åtminstone hos personer som är kraftigt överviktiga, är fettcellernas aktivitet, som producerar en rad olika inflammatoriska ämnen, t.ex. interleukin-6. ”Människor med överflödig fettvävnad kan ha ett dysreglerat immunsvar och inte kunna motverka en allvarlig infektion”, säger Erin D. Michos, kardiolog och epidemiolog vid Johns Hopkins University School of Medicine.

Diabetes, högt blodtryck, hjärt- och kärlsjukdomar och fetma har något annat gemensamt, konstaterar Narasimhan: ”Alla har en uppreglering av ACE2.” Ett ökat uttryck av proteinet i dessa tillstånd kan möjligen ge viruset fler inkörsportar i hela kroppen. Läkare vet redan att SARS-CoV-2 brer in i en värd via luftvägarna och angriper lungorna. Men ytterligare bevis tyder på att det kan ta sig in i andra ACE2-rika vävnader som hjärta och njurar. När det drabbar dessa organ kan skadorna – oavsett om de kommer från själva viruset eller från kroppens kamp för att begränsa det – omfatta blodproppar och stroke, njurskador, hjärtattacker, hjärtsvikt och arytmier.

Michos säger att redan existerande kroniska sjukdomar utgör en fara för COVID-19-patienterna på flera olika sätt. På den mest elementära nivån har personer med dessa sjukdomar mindre ”kardiopulmonell reserv” att ta till när kroppen kämpar mot en massiv luftvägsinfektion. Brist på syre från överbelastade lungor tvingar hjärtat att arbeta så hårt att det kan misslyckas – särskilt om dess kapacitet redan är begränsad på grund av förträngda artärer eller hjärtsjukdomar. ”Det är som ett enormt stresstest”, säger Michos. En annan väg till fara är de numera ökända utbrotten i immunsystemet, så kallade cytokinstormar, som ytterligare kan skada organ som redan är ömtåliga.

Farorna med ojämlikhet och rasism

Ovanför de inre skikten finns det ett stort antal externa stressfaktorer som också påverkar sårbarheten för ett virus som SARS-CoV-2. När pandemin har slitit sig igenom befolkningen i USA har den krävt ett ojämnt pris. I CDC:s analys i mitten av juni undersöktes 599 636 fall i USA där ras och etnicitet rapporterades. Den fann att 33 procent av fallen inträffade hos personer av latinamerikanskt ursprung och 22 procent hos svarta personer, trots att dessa grupper bara utgör 18 respektive 13 procent av USA:s befolkning. Vissa grupper av infödda amerikaner, till exempel Navajo, drabbas också oerhört hårt. Dödligheten är också oproportionerligt hög: Totalt sett dör svarta amerikaner mer än dubbelt så snabbt som vita. I vissa delstater dör de fyra eller fem gånger så ofta.

Många faktorer bidrar till detta överdrivna antal dödsfall, men de härrör från det amerikanska samhällets fördomsfulla attityder och handlingar, inte från svarta amerikaners biologi, säger epidemiologen och familjeläkaren Camara Phyllis Jones vid Morehouse School of Medicine. ”Ras innebär inte att man löper högre risk. Det är rasism som gör att man löper högre risk”, säger Jones, som är tidigare ordförande för American Public Health Association. ”Rasism gör att du löper högre risk genom de två mekanismerna att bli mer smittad eftersom vi är mer utsatta och mindre skyddade, och sedan, när vi väl är smittade, löper vi större risk att få ett mycket allvarligt förlopp och dö.”

Den högre risken för att få viruset kommer både på jobbet och i hemmet. En analys som utfördes för Bloomberg visade till exempel att endast 19,7 procent av de svarta arbetstagarna hade möjlighet att arbeta på distans under lockouter, jämfört med 29,9 procent av de vita arbetstagarna. En större andel av de arbeten som innehas av färgade personer är viktiga men lågavlönade arbeten. Det rör sig om tjänster som hemsjukvårdsbiträde, livsmedelsbutiksarbetare, köttpacker, leveransarbetare och sjukhusvårdare – tjänster som kräver ständig kontakt med allmänheten eller trångboddhet med arbetskamrater, vilket i båda fallen leder till hög exponering för coronaviruset. Dessa arbeten har inte de skyddsåtgärder, t.ex. distansarbete, som ges till dem som har högre betalda arbeten. För dessa arbetstagare, säger Jones, ”har den personliga skyddsutrustningen kommit mycket långsamt”.

Ovanpå detta, säger hon, bor många färgade människor i områden med hög befolkningstäthet och låga inkomster. ”Du bor i en enrumslägenhet med fem personer och en av dem är din mormor”, berättar Jones. ”Det går inte att isolera på ett säkert sätt, så människor utsätts mer av familjemedlemmar som arbetar i första linjen, som har gått ut och sedan tar med sig smittan hem.” Jämfört med vita amerikaner sitter dessutom en större andel av minoritetsgruppens medlemmar i fängelser och sover på härbärgen för hemlösa, där infektioner sprids snabbt.

När färgade personer får coronaviruset löper de större risk att bli allvarligt sjuka eftersom de axlar en större börda av de kroniska sjukdomar som kan göra COVID-19 mer dödlig. Svarta amerikaner lider till exempel i 40 procent högre grad av högt blodtryck och 60 procent högre grad av diabetes än vita amerikaner. Amerikanska urinvånare har dubbelt så stor sannolikhet att drabbas av diabetes som vita amerikaner. Strukturella ojämlikheter – t.ex. bostadsområden som saknar matalternativ av hög kvalitet, avsaknad av säkra platser och fritid för motion och dålig luftkvalitet – bidrar till dessa förhöjda sjukdomsnivåer, konstaterade Sherita Hill Golden, endokrinolog vid Johns Hopkins Medicine, vid ett seminarium i maj om rasskillnader och COVID-19.

Sämre tillgång till sjukvård och diskriminering inom hälso- och sjukvårdsväsendet bidrar till dessa bördor. När pandemin förvärrades tidigt på våren hade många färgade personer svårt att få testa sig för COVID-19. ”Testplatser fanns ofta i mer välbärgade områden”, säger Jones. ”Eller så fanns det drive-through-testning. Och vad händer om man inte har någon bil?”

Golden påpekar att rädsla för immigrationsmyndigheter och oro för Trump-administrationens nya regel om offentlig belastning – som försvårar för personer som använder Medicaid för att få laglig invandrarstatus – kan leda till att papperslösa personer ”undviker att använda sig av tjänster som de annars skulle kunna ha använt sig av.”

Epidemiologer som studerar ojämlikheter i hälsan har funnit att livslånga stressfaktorer som är relaterade till rasistisk och etnisk diskriminering tar en direkt del av hälsan. Fortsatt förhöjda nivåer av stresshormoner, t.ex. kortisol och katekolaminer, anses förmedla detta slitage och förvärra vävnadsskador. Som ett resultat av detta tenderar svarta amerikaner att utveckla högt blodtryck, glaukom och vissa andra åldersrelaterade sjukdomar tidigare än vita människor. Fenomenet har av Arline Geronimus, professor i folkhälsa vid University of Michigan, kallats ”weathering”. Hennes forskning visar att detta förtida åldrande inte kan förklaras av fattigdom och att det är ett direkt resultat av rasbaserade orättvisor och fördomar.

I takt med att dessa och andra COVID-19-riskfaktorer blir tydligare, säger läkare och forskare, måste hälsovårdsmyndigheterna omfördela resurser och intensifiera skyddet för de samhällen, grupper och individer som är mest sårbara. Den insatsen har börjat ske i vårdhem, till exempel – dock först efter enorma förluster av liv. Diagnostiska tester för viruset är en sådan resurs. ”Vi vet att det finns samhällen med högre risk, och vi måste göra fler tester där”, säger Jones. Och det innebär att undersöka personer utan symtom som kan sprida viruset utan att veta att de är smittade. ”Om vi begränsar oss till att bara testa människor som har symtom”, varnar hon, ”kommer vi bara att dokumentera pandemins förlopp, men vi kommer att förlora möjligheten att ändra pandemins förlopp.”

På individnivå måste människor inventera varje lager av sin egen sårbarhet, från det biologiska till det samhälleliga, och göra vad de kan för att minska riskerna genom pandemispecifika metoder, t.ex. social distansering, bära masker och undvika folksamlingar. (Det är också viktigt att försöka upprätthålla hälsosamma vanor, t.ex. god kost och regelbunden motion, även om de rådande omständigheterna kan göra det svårt att göra det). Samtidigt är det klokt att komma ihåg att riskgruppsanalyser återspeglar medelvärden. En person kan inte ha några uppenbara riskfaktorer och ändå hamna desperat sjuk eller död. ”Virusets enda uppgift är att replikera sig självt”, påpekar Jones. ”Det kommer att ta sig igenom alla mottagliga virus som det kan hitta.”

Läs mer om utbrottet av coronavirus från Scientific American här. Och läs reportage från vårt internationella nätverk av tidskrifter här.

Lämna ett svar

Din e-postadress kommer inte publiceras.