Articles

Nytt i behandlingen av ulcerös kolit och divertikulit

Vår förståelse för ulcerös kolit och divertikulit håller på att förändras, enligt Jonathan Terdiman, MD, som är chef för gastroenterologiavdelningen vid University of California, San Francisco. Dr Terdiman, som talade vid UCSF:s konferens om hanteringen av den hospitaliserade patienten i höstas, pekade på nya utvecklingar i behandlingen av dessa tillstånd, liksom på vanliga misstag som kliniker gör.

Läkare upptäcker ofta inte tillräckligt snabbt, till exempel när ulcerös kolit-patienter inte klarar av steroider. Läkare måste också ändra hur de doserar infliximab till dessa patienter.

Ännu mer långtgående: Experter håller nu på att utveckla ett nytt sätt att tänka på divertikelsjukdom, där de ser den mer som en immunsjukdom än som en infektion. Detta nya paradigm, förklarade dr Terdiman, skulle kunna påverka behandling och hantering i stor utsträckning.

En ulcerös kolitdiagnos
Ulcerös kolit, som sträcker sig från mild till fulminant, kommer med många prediktorer för dålig utgång. ”Med ’dåligt utfall’ menar vi människor som slutar med att lämna sjukhuset utan sin tjocktarm”, sade dr Terdiman.

”Infliximab är inte bara ett induktionsläkemedel utan även ett underhållsläkemedel.”

~ Jonathan Terdiman, MD
University of California, San Francisco

Dessa prediktorer inkluderar avföringsfrekvens (mer än åtta per dag, eller mer än fem per dag efter tre dagars intravenös behandling), andel blodiga avföringar, en feber på mer än 37.5 grader, en hjärtfrekvens över 90 slag per minut och ett CRP högre än 25.

Gastroenterologer bekräftar vanligtvis diagnosen med opreppad sigmoidoskopi. ”Ulcerös kolit skiljer sig visuellt från infektiös kolit eller Crohns sjukdom”, förklarade han. ”Det är mycket relevant när det gäller val av inledande och efterföljande behandlingar.” (Biopsier hjälper också till att fastställa diagnosen.)

För patienter som redan är diagnostiserade och som kommer in på terapi kan flex-sigoskopin också avslöja om patientens sjukdom är komplicerad av infektion, framför allt cytomegalovirus (CMV). CMV är inte lika vanligt hos nydiagnostiserade patienter som inte är immunsupprimerade, men ”hos patienter med svår ulcerös kolit som tas in på dessa läkemedel har 20-30 procent CMV.”

Om sigmoidoskopi avslöjar allvarlig endoskopisk kolit med djupa eller omfattande sår och slemhinneavlossning har patienterna mer än 50 procents sannolikhet för att de behöver en kolektomi. De med måttlig endoskopisk kolit (antingen ytliga sår eller djupa men inte extensiva sår) har 20 % chans.

Associerade infektioner
Vid behandling av ulcerös kolit finns det absolut ingen regel om att patienterna rutinmässigt ska få bredspektrumantibiotika.

Det sagt är C. diff mycket vanligt hos patienter med ulcerös kolit. ”Vi har en 40-procentsregel”, säger dr Terdiman. ”Fyrtio procent av de patienter som tas in för akut eller svår ulcerös kolit, med antingen en ny eller etablerad diagnos, har C. diff”. Vidare har 40 procent av dem med både kolit och C. diff ingen tidigare antibiotikaexponering, medan 40 procent av patienterna med akut eller svår ulcerös kolit och C. diff kommer att få en kolektomi. Oralt vankomycin är förstahandsbehandling.

När det gäller CMV diskuterar kliniker hur viktigt det är att behandla. Dr Terdiman ser ibland att kliniker gör detta misstag: att ta bort patienter från immunsuppression för att behandla infektionen. ”Det är den allvarliga kolit som driver detta, och om patienterna har sparsamma eller få virala inklusioner är det kanske inte nödvändigt att behandla CMV.” Han förespråkar behandling av både viruset och kolit, genom att ge patienterna ganciclovir eller oralt valganciclovir.

Under tiden är målet att rädda patientens tjocktarm, ”så du kommer att behöva en ganska potent kortsiktig behandling”. Patienterna bör få hepatit B-serologier skickade och omedelbart utvärderas för latent tuberkulos.

”Se till att de är positivt inställda på ytantikroppar och inte positivt inställda på ytantigen”, säger dr Terdiman. Men den mest brådskande uppgiften är att börja ge dem intravenösa steroider. ”Vi väntar inte på att infektionsutredningen ska komma tillbaka för att göra det”. Även om det förmodligen inte skulle göra någon större skillnad att fördröja steroiderna i 12 timmar, ”väntar vi inte.”

Dosering av IV-steroider
IV-steroider kommer att rädda mellan 60 % och 80 % av dessa patienter. Doseringen är i princip ett milligram per kilo, så mindre patienter får 40 mg. ”Vi går upp till 60 mg för en större person, men sällan mer”, säger dr Terdiman.

Han betonade också att patienterna behöver hela dosen på en gång. ”Det finns ingen fördel med kontinuerlig infusion eller att dela upp dosen”. Även om han ser överförda patienter komma in på 120 mg fyra gånger om dagen, ”ökar det bara deras komplikationsfrekvens och immunsuppression utan någon behandlingsfördel.”

Det andra stora felet som ”händer hela tiden”, sade dr Terdiman, är att fortsätta patienter på steroider i 10 dagar eller två veckor när de inte vänder sig.

”Inom 72 timmar är det bättre att den patienten är märkbart förbättrad”, sade han. Om patienterna på dag 3 fortfarande har hög feber eller CRP eller flera eller blodiga avföringar som kräver transfusion, ”är det steroidfel”. Du behöver inte vänta till dag 5 eller dag 7.”

Vårdstandard: infliximab
Vad är ditt nästa steg? Många sjukhusläkare i publiken ville börja en patient som misslyckas med steroiderna med IV-cyklosporin. ”Det är inte vad vi gör längre”, sade dr Terdiman. Även om intravenöst cyklosporin ger en hög räddningsfrekvens på kort sikt måste patienterna fortfarande inom flera månader övergå till ett immunsuppressivt medel som azathioprin eller 6-merkaptopurin, som är förenat med höga risker och misslyckandefrekvens på lång sikt.

Istället är vårdstandarden nu att börja med intravenöst infliximab. ”Den stora skillnaden är att infliximab inte bara är ett induktionsläkemedel utan även ett underhållsläkemedel”, konstaterade dr Terdiman. En metaanalys som publicerades i aprilnumret 2016 av American Journal of Gastroenterology och som jämförde infliximab med ciklosporin visade att infliximab var förknippat med en högre behandlingssvarfrekvens och en lägre 12-månaders kolektomifrekvens.

Det finns dock ingen fördel med att kombinera de två medlen, vilket skulle ge för mycket immunosuppression. ”När man väl har bestämt sig för det ena eller det andra ska man inte stapla på varandra.” När man väljer ett av dessa medel och det misslyckas, ”behöver den patienten en kolektomi om han eller hon fortfarande är sjuk.”

Doseringsstrategier
Även med infliximab kommer man inte att rädda allas tjocktarm. Ett problem är att patienterna förlorar för mycket av läkemedlet och inte kan upprätthålla en tillräcklig nivå. Även om man kan upptäcka infliximab i avföringen hos alla patienter som tar det, förlorar de den största mängden under de första dagarna efter infusionen – och de som inte svarar förlorar mycket mer.

”Vi brukade ge det här läkemedlet en gång i dess standarddos – 5 mg per kilo – och sedan vänta två veckor tills nästa dos var planerad”, säger han. I stället ”kontrollerar vi nu mycket snabbt och aggressivt nivåerna inom ett par dagar.”

Ibland utvecklar vissa patienter snabbt en antikropp mot infliximab. ”I det fallet måste man byta medel”. Mycket vanligare är att nivån av läkemedlet är för låg. ”Du måste ge dem mer infliximab direkt, inte om två veckor.”

En liten studie som publicerades i februariutgåvan 2015 av Clinical Gastroenterology and Hepatology tittade på en annan infliximabstrategi: accelererad dosering.”

”Istället för att vänta i noll, två eller sex veckor utan att styras av nivåerna, gav de patienterna tre doser inom två veckor”, påpekade dr Terdiman. ”De fortsatte bara att dosera patienterna, som i slutändan fick mycket lägre kolektomifrekvens.”

Han använder inte accelererad dosering i sin egen praktik. Och han fortsätter att kontrollera patienternas nivåer ”eftersom för vissa är standarddosen tillräcklig”. Men han erbjöd den här stora behållningen: ”Var inte passiv. Eftersom vi ofta får låga nivåer tillbaka hos mycket sjuka patienter ger vi dem en dubbel dos för deras första dos och ser sedan hur de mår. Vi väntar inte mer än tre eller fyra dagar.”

Patienter som misslyckas med medicinsk behandling inom sju eller tio dagar behöver en kolektomi. ”Den operation de alltid bör få”, påpekade han, ”är en total abdominal kolektomi med en end ileostomi och en Hartmann-pouch.”

Divertikulos och divertikulit
Divertikulös sjukdom är mycket vanlig, sade Dr. Terdiman, med 70 % av amerikanerna som lever till 80 års ålder som har divertikulos, tillståndet att ha divertiklar i tjocktarmen.

Den stora majoriteten av patienterna förblir asymtomatiska. Andra kan ha divertikelsjukdom, som inkluderar symtomatisk okomplicerad divertikelsjukdom (SUDD) och divertikulit, som kan vara akut eller kronisk och återkommande. En undergrupp av patienter med kronisk recidiverande divertikulit har i själva verket segmentell kolit associerad med divertikulit eller SCAD.

Yngre divertikulospatienter har mycket högre komplikationsfrekvens, och deras divertikelsjukdom tenderar att vara mer aggressiv. Ålder är en riskfaktor för att få komplicerad sjukdom, även om patienterna har en minskad risk för komplikationer med ökad ålder vid diagnosen. Riskfaktorer inkluderar NSAID, steroider och opiater, medan statiner och kalciumkanalblockerare kan vara skyddande.

Det blir dessutom allt tydligare, förklarade dr Terdiman, att divertikulos – och dess utveckling till divertikulit – finns i familjer, med genetiska faktorer som kan stå för så mycket som 50 % av patientens risk. ”Vi vet alltmer att detta är en immunsjukdom, en form av inflammatorisk tarmsjukdom”, sade han. ”Det är egentligen inte en infektionssjukdom som orsakas av ett mekaniskt hinder, t.ex. en divertikel.” (Se ”Ett nytt paradigm för divertikelsjukdom”.) Fiber bidrar till att minska patienternas risk att få komplicerad sjukdom med 25 eller 30 %. Men inget annat i kosten spelar någon roll.

”Du vet det här, eller hur?” frågade han. ”Patienterna kan äta frön, nötter och popcorn.” Hela ”popcornteorin” bakom divertikulit har blivit avfärdad, ”men jag ser fortfarande patienter som får begränsad kost utan anledning. De säger: ’Jag kan inte äta jordgubbar på grund av de där små fröna’, och jag säger: ’Kom igen!’. ”

Ett stort problem med okomplicerad divertikulit: ”Alla ger fortfarande patienterna antibiotika. Jag vet att det är svårt att låta bli, men det är inte nödvändigt.”

En randomiserad studie med mer än 600 patienter som publicerades i aprilnumret 2012 av British Journal of Surgery (BJS) fann ingen skillnad i återhämtningstid eller komplikationsfrekvens mellan patienter som fick antibiotika för okomplicerad divertikulit och de som inte fick det.

Författarna till en annan randomiserad studie, denna gång publicerad i BJS i januari 2017, drog samma slutsatser. Riktlinjer som utfärdades 2015 av American Gastroenterological Association rekommenderar nu att antibiotika inte ges rutinmässigt till patienter med okomplicerad divertikulit.

Komplicerad divertikulit
För patienter med akut och komplicerad divertikulit är kirurgi indicerat för dem med perforerad tjocktarm, diffus peritonit eller tjocktarmobstruktion.

”Och du bör inte vänta särskilt länge”, säger dr Terdiman. ”Solen bör inte gå ner på en stor tarmobstruktion.”

Överväg också kirurgi för patienter med akut divertikulit som misslyckas med medicinsk behandling inom 72 till 96 timmar, de med återfall under samma intagning eller en partiell obstruktion, patienter med nedsatt immunförsvar eller patienter hos vilka man inte kan utesluta cancer. Men även om patienter med komplicerad divertikulit behöver antibiotika och dränering, tillade han, ”behöver de absolut inte automatiskt opereras.”

Vad gäller kronisk eller kroniskt återkommande divertikulit är patienternas risk för återfall större om de har komplicerad sjukdom. Ju fler gånger divertikulit återkommer, desto större är sannolikheten att den fortsätter att återkomma.

”Men detta är inte en progressiv sjukdom”, påpekade dr Terdiman. ”Den värsta episoden är nästan alltid den första, och patienter som fortsätter att återkomma är mindre benägna att drabbas av riktigt svåra komplikationer.” Även om vissa patienter väljer operation efter flera återfall för att förbättra sin livskvalitet, ”är detta inte en sjukdom där tjocktarmen skadas progressivt.”

Phyllis Maguire är chefredaktör för Today’s Hospitalist.

Ett nytt paradigm för divertikulös sjukdom
KLINIKERNA INSER NU att det finns en enorm överlappning mellan irritabelt tarmsyndrom och divertikulos.

”Jag fick lära mig att det inte finns något samband, men det finns det”, sade Jonathan Terdiman, MD, som leder gastroenterologiavdelningen vid University of California, San Francisco, under en konferens om sjukhusmedicin i höstas. ”Patienter med divertikulos kan ha mellan två och fem gånger högre risk för irritabel tarm.”

Dessa patienter har också en störd mikrobiom, vilket Dr. Terdiman sade att man precis börjat utforska vid UCSF. ”Avföringstester på patienter med symtomatisk divertikulos hittar en onormal fördelning av normalfloran, vilket vi kallar bakteriell dysbios”, förklarade han. Biopsier runt divertiklar, även hos patienter med endast låggradig obehag, finner bevis på kronisk, låggradig inflammation.

Som ett resultat av detta håller kliniker nu på att utveckla ett nytt paradigm för divertikulos och divertikulit, där de förstår dem som en del av ett kontinuum av en kronisk inflammatorisk process som bestäms av patienternas genetiska immunsvar och deras mikrobiom.

”Det sträcker sig från mycket låggradig inflammation, som kan uppträda som okomplicerad, symtomatisk sjukdom som vi behandlar med mesalamin och annat, till något mer aggressivt som kan bli en riktig infektionssjukdom och bryta mot tarmintegriteten”, säger dr Terdiman. ”Det är samma spektrum som man ser vid Crohns sjukdom.”

Med tanke på detta nya paradigm överväger man flera tillvägagångssätt för att behandla symtomatisk okomplicerad sjukdom och hjälpa till att förebygga akut divertikulit. En är att ge patienterna antiinflammatoriska medel, vilket är fallet med ulcerös kolit.

”Ingen har ännu gett dessa patienter infliximab, men vi behandlar med mesalamin”, säger han. När det gäller att återställa patienternas mikrobiom ”kan vi en dag använda oss avföringstransplantation.”

Läkare ger nu patienterna rifaximin för deras bakterieöverväxt och irritabla tarm eller använder låga doser antidepressiva medel. Flera små försök har tittat på att behandla patienter med rifaxamin, vanligtvis med cyklisk behandling en vecka per månad. En metaanalys i aprilnumret 2011 av Alimentary Pharmacology & Therapeutics visade att antalet patienter med symtomgivande okomplicerad divertikelsjukdom som behövde behandlas med rifaximin för att lindra symtomen var tre.

”Det här är små studier, men de har varit ganska positiva när det gäller att minska de kroniska symtomen”, säger dr Terdiman. ”Och rifaximin är en mycket säker behandling.” Studier har också visat symtomlindring hos patienter som fått en kombination av mesalamin och rifaximin.

Två stora randomiserade studier drog slutsatsen att mesalamin inte förhindrade akut återkommande divertikulit. En liten studie som publicerades i februari 2013 i Digestive and Liver Disease och som undersökte månatlig rifaximin – 400 mg två gånger om dagen i en vecka varje månad i 12 månader – plus fibrer jämfört med enbart fibrer gav dock ”en markant minskning av frekvensen av akut återkommande divertikulit”.

”Vi gör inte det här rutinmässigt ännu”, säger han. ”Men för patienter som fortsätter att komma in med verkliga problem med livskvaliteten kan det finnas medicinsk terapi.”

Publicerat i mars 2017-numret av Today’s Hospitalist.

Lämna ett svar

Din e-postadress kommer inte publiceras.