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What’s new in treatment ulcerative colitis and diverticulitis

OUR UNDERSTANDING of ulcerative colitis and diverticulitis is changing, according to Jonathan Terdiman, MD, who directs the gastroenterology department at University of California, San Francisco. O Dr. Terdiman, que discursou na UCSFs no último outono, apontou novos desenvolvimentos no tratamento dessas condições, bem como erros comuns que os médicos cometem.

Os médicos muitas vezes não reconhecem logo, por exemplo, quando pacientes com colite ulcerosa estão falhando com esteróides. Os médicos também precisam mudar a forma como eles dosam o infliximab nesses pacientes.

Even mais abrangente: Os especialistas estão agora desenvolvendo uma nova forma de pensar sobre a doença diverticular, vendo-a como mais um distúrbio imunológico do que uma infecção. Esse novo paradigma, explicou o Dr. Terdiman, poderia afetar amplamente o tratamento e o manejo.

Um diagnóstico de colite ulcerativa
Colite ulcerativa, que varia de leve a fulminante, vem com muitos preditores de mau resultado. Por ‘mau resultado’, entendemos pessoas que acabam saindo do hospital sem seus cólons”, disse o Dr. Terdiman.

“Infliximab não é apenas uma droga de indução, mas uma droga de manutenção”.”

~ Jonathan Terdiman, MD
Universidade da Califórnia, São Francisco

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Os preditores incluem frequência de fezes (mais de oito por dia, ou mais de cinco por dia após três dias de terapia intravenosa), percentagem de fezes ensanguentadas, uma febre de mais de 37.5 graus, freqüência cardíaca acima de 90 batimentos por minuto e PCR maior que 25,

Gastroenterologistas normalmente confirmam o diagnóstico com sigmoidoscopia não-preparada. “A colite ulcerativa é visualmente diferente da colite infecciosa ou doença de Crohn”, explicou ele. “Isso é muito relevante em termos de escolha das terapias iniciais e subsequentes”. (As biópsias também ajudam a estabelecer o diagnóstico)

Para os pacientes já diagnosticados que entram em terapia, a sigma flex também pode revelar se a doença dos pacientes é complicada pela infecção, o mais importante é o citomegalovírus (CMV). Embora o CMV não seja tão comum em pacientes recém-diagnosticados que não são imunossuprimidos, “em pacientes com colite ulcerativa grave admitidos com esses medicamentos, 20% a 30% têm CMV”

Se a sigmoidoscopia revelar colite endoscópica grave com úlceras profundas ou extensas e descolamento da mucosa, os pacientes enfrentam uma probabilidade melhor que 50% de precisar de uma colectomia. Aqueles com colite endoscópica moderada (seja úlceras superficiais ou profundas, mas não extensas) têm 20% de chance.

Infecções associadas
No tratamento da colite ulcerosa, não há absolutamente nenhuma regra de que os pacientes devem receber rotineiramente antibióticos de amplo espectro.

Posto isto, C. diff é muito comum em pacientes com colite ulcerosa. “Nós temos uma regra de 40%”, disse o Dr. Terdiman. “Quarenta por cento dos pacientes admitidos para colite ulcerativa aguda ou grave, com um diagnóstico novo ou estabelecido, têm C. diff.” Além disso, 40% dos pacientes com colite e C. diff não têm exposição prévia a antibióticos, enquanto 40% dos pacientes com colite ulcerativa aguda ou grave e C. diff terão uma colectomia. A vancomicina oral é a terapia de primeira linha.

Como para a VMC, os clínicos debatem o quanto é importante tratar. O Dr. Terdiman às vezes vê clínicos cometendo este erro: tirar pacientes da supressão imunológica para tratar a infecção. “A colite grave está conduzindo isto, e se os pacientes têm poucas ou poucas inclusões virais, pode não ser necessário tratar a VMC”. Ele inclina-se para tratar tanto o vírus como a colite, colocando os doentes em ganciclovir ou valganciclovir oral.

Entretanto, o seu objectivo é salvar o cólon do doente, “por isso vai precisar de uma terapia bastante potente a curto prazo”. Os pacientes devem ter sorologias para hepatite B enviadas e ser imediatamente avaliados para tuberculose latente.

“Certifique-se de que eles sejam anticorpos superficiais positivos e não superficiais-antigenos positivos”, disse o Dr. Terdiman. Mas a tarefa mais urgente é iniciar o tratamento com esteróides intravenosos. “Nós não esperamos que o exame infeccioso volte para o fazer.” Embora provavelmente não fizesse muita diferença atrasar os esteróides por 12 horas, “nós não esperamos”

Dose de esteróides intravenosos
IV os esteróides resgatarão entre 60% e 80% destes pacientes. A dosagem é basicamente de um miligrama por quilo, portanto pacientes menores recebem 40 mg. “Vamos até 60 mg para uma pessoa maior, mas raramente mais”, disse o Dr. Terdiman.

Ele também enfatizou que os pacientes precisam da dose completa de uma só vez. “Não há benefício em infusões contínuas ou em dividir a dose.” Enquanto ele vê pacientes transferidos entrarem com 120 mg quatro vezes ao dia, “isso só aumenta sua taxa de complicações e supressão imunológica sem nenhum benefício de tratamento”.

O outro grande erro que “acontece o tempo todo”, disse o Dr. Terdiman, é continuar os pacientes tomando esteróides por 10 dias ou duas semanas quando eles não estão se virando.

“Dentro de 72 horas, é melhor que esse paciente melhore acentuadamente”, disse ele. Se no terceiro dia, os pacientes ainda estiverem com febre alta ou CRP ou fezes múltiplas ou ensanguentadas que exijam transfusão, “isso é falha dos esteróides”. Você não precisa esperar até o 5º ou 7º dia”

Padrão de cuidados: infliximab
Qual é o seu próximo passo? Muitos hospitalistas na platéia queriam iniciar um paciente que está falhando com esteróides na cyclosporin intravenosa. “Não é mais isso que fazemos”, disse o Dr. Terdiman. Embora a ciclosporina intravenosa produza uma alta taxa de resgate a curto prazo, os pacientes ainda precisam ser conectados dentro de vários meses a um imunossupressor como azatioprina ou 6-mercaptopurina, que vêm com altos riscos e taxas de falha a longo prazo.

Em vez disso, o padrão de cuidados agora é iniciar o infliximab intravenoso. “A grande diferença é que o infliximab não é apenas um medicamento de indução, mas um medicamento de manutenção”, observou o Dr. Terdiman. Uma meta-análise publicada na edição de abril de 2016 do American Journal of Gastroenterology comparando infliximab com ciclosporina descobriu que infliximab estava associado a uma maior taxa de resposta ao tratamento e uma menor taxa de colectomia de 12 meses.

Não há, no entanto, nenhuma vantagem em combinar os dois agentes, o que produziria imunossupressão excessiva. “Uma vez comprometidos com um ou outro, não se amontoem.” Quando você escolhe um desses agentes e ele falha, “esse paciente precisa de uma colectomia se ainda estiver doente”

Dose de estratégias
Even com infliximab, você não vai salvar o cólon de todos. Um problema é que os pacientes perdem muito do medicamento e não conseguem manter um nível adequado. Enquanto você pode detectar o infliximab nas fezes de todos os pacientes que o tomam, eles perdem a maior quantidade nos primeiros dias pós-infusão – e os não-respondedores perdem muito mais.

“Nós costumávamos dar esta droga uma vez na sua dose padrão – 5 mg por quilo – e depois esperar duas semanas até que a próxima dose fosse agendada”, disse ele. Em vez disso, “agora verificamos rápida e agressivamente os níveis dentro de alguns dias”

Ocasionalmente, alguns pacientes desenvolvem rapidamente um anticorpo para o infliximab. “Nesse caso, tem de se trocar de agente.” Muito mais comumente, o nível do medicamento é muito baixo. “Você precisa dar a eles mais infliximab imediatamente, não em duas semanas”

Um pequeno estudo publicado na edição de fevereiro de 2015 da Clinical Gastroenterology and Hepatology analisou outra estratégia do infliximab: dosagem acelerada.

“Em vez de esperar zero, duas ou seis semanas sem ser guiado por níveis, eles deram aos pacientes três doses em duas semanas”, apontou o Dr. Terdiman. “Eles apenas mantiveram a dosagem dos pacientes, que acabaram com taxas de colectomia muito mais baixas”

Ele não usa a dosagem acelerada em sua própria prática. E ele continua a verificar os níveis dos pacientes “porque para alguns, a dose padrão é suficiente”. Mas ele ofereceu este grande takeaway: “Não seja passivo. Porque muitas vezes voltamos a ter níveis baixos em pacientes muito doentes, damos-lhes uma dose dupla para a primeira dose e depois vemos como eles se saem. Não vamos esperar mais do que três ou quatro dias.”

As doentes que falham a terapia médica dentro de sete ou 10 dias precisam de uma colectomia. “A operação que eles devem ter sempre”, apontou ele, “é uma colectomia abdominal total com uma ileostomia final e uma bolsa de Hartmann”.

Diverticulose e diverticulite
Doença diverticular é muito comum, disse o Dr. Terdiman, com 70% dos americanos que vivem até os 80 anos tendo diverticula no cólon.

A grande maioria dos pacientes permanece assintomática. Outros podem ter doença diverticular, que inclui doença diverticular sintomática não complicada (SUDD) e diverticulite, que pode ser aguda ou crônica e recidivante. Um subconjunto de pacientes com diverticulite crônica recidivante na verdade tem colite segmentar associada à diverticulite ou SCAD.

Os pacientes com diverticulite juvenil têm taxas de complicações muito mais altas, e sua doença diverticular tende a ser mais agressiva. A idade é um fator de risco para a ocorrência de doença complicada, embora os pacientes tenham um risco reduzido de complicações com uma idade de diagnóstico aumentada. Os fatores de risco incluem AINEs, esteróides e opiáceos, enquanto estatinas e bloqueadores dos canais de cálcio podem ser protetores.

Outros, está ficando cada vez mais claro, explicou o Dr. Terdiman, que a diverticulose – e sua progressão para a diverticulite – corre nas famílias, com fatores genéticos responsáveis por até 50% do risco do paciente. “Cada vez mais, sabemos que esta é uma doença imunológica, uma forma de doença inflamatória intestinal”, disse ele. “Não é realmente uma doença infecciosa causada por uma obstrução mecânica, tal como uma diverticula.” (Ver “Um novo paradigma de doença diverticular”) A fibra ajuda a reduzir em 25% ou 30% o risco dos pacientes de contrair doenças complicadas. Mas nada mais na dieta importa.

“Você sabe disso, certo?”, perguntou ele. “Os pacientes podem comer sementes, nozes, pipocas.” Toda a “teoria das pipocas” por detrás da diverticulite foi desmascarada, “mas ainda vejo pacientes em dietas restritas sem razão. Eles dizem: “Não posso comer morangos por causa dessas sementes pequenas”, e eu digo: “Vá lá! “

Um grande problema com diverticulite descomplicada: “Toda a gente continua a dar antibióticos aos pacientes. Eu sei que é difícil não dar, mas não é necessário””

Um estudo randomizado que incluiu mais de 600 pacientes, publicado na edição de abril de 2012 do British Journal of Surgery (BJS), não encontrou diferença no tempo de recuperação ou taxas de complicações entre pacientes que receberam antibióticos para diverticulite não complicada e aqueles que não receberam.

Os autores de outro estudo randomizado, este publicado na edição de janeiro de 2017 do BJS, chegaram às mesmas conclusões. Diretrizes emitidas em 2015 pela Associação Americana de Gastroenterologia agora recomendam que não se dê antibióticos rotineiramente a pacientes com diverticulite não complicada.

Diverticulite complicada
Para pacientes com diverticulite aguda e complicada, a cirurgia está indicada para aqueles com cólon perfurado, peritonite difusa ou obstrução intestinal grande.

“E você não deve esperar muito tempo”, disse o Dr. Terdiman. “O sol não deve se pôr em uma obstrução intestinal grande”.

“Considere também a cirurgia para pacientes com diverticulite aguda que falham na terapia médica dentro de 72 a 96 horas, aqueles com recorrência durante a mesma admissão ou uma obstrução parcial, pacientes imunocomprometidos ou pacientes nos quais você não pode descartar o câncer”. Mas enquanto os pacientes com diverticulite complicada precisam de antibióticos e drenagem, ele acrescentou, “eles certamente não precisam automaticamente de uma operação”

Como para a diverticulite crônica ou crônica recorrente, as chances de recorrência dos pacientes são maiores se eles tiverem doença complicada. Quanto mais vezes a diverticulite se repetir, maior é a probabilidade de continuar a repetir.

“Mas esta não é uma doença progressiva”, apontou o Dr. Terdiman. “O pior episódio é quase sempre o primeiro, e os pacientes que continuam a recidivar têm menos probabilidade de acabar com complicações realmente ruins”. Enquanto alguns pacientes optam pela cirurgia após múltiplas recidivas para melhorar sua qualidade de vida, “esta não é uma doença em que o cólon fica progressivamente danificado”

Phyllis Maguire é Editor Executivo da Today’s Hospitalist.

Um novo paradigma de doença diverticular
CLINICIANOS AGORA REALIZAM que existe uma enorme sobreposição entre a síndrome do intestino irritável e a diverticulose.

“Foi-me ensinado que não há ligação, mas há”, disse Jonathan Terdiman, MD, que dirige o departamento de gastroenterologia da Universidade da Califórnia, São Francisco, durante uma conferência de medicina hospitalar no outono passado. “Os pacientes com diverticulose podem ter entre um risco duas a cinco vezes maior de síndrome do intestino irritável”

Esses pacientes também têm um microbioma desordenado, que o Dr. Terdiman disse que estava apenas começando a ser explorado na UCSF. “Ensaios de fezes em pacientes com diverticulose sintomática encontram uma distribuição anormal da flora normal, que chamamos de disbiose bacteriana”, explicou ele. Biópsias em torno de diverticula, mesmo em pacientes com apenas baixo grau de desconforto, encontram evidências de inflamação crônica de baixo grau.

Como resultado, os clínicos estão agora desenvolvendo um novo paradigma de diverticulose e diverticulite, entendendo-as como parte de um contínuo processo inflamatório crônico determinado pela resposta imunológica genética dos pacientes e seu microbioma.

“Isso varia desde uma inflamação de grau muito baixo, que pode aparecer como uma doença sintomática não complicada que tratamos com mesalamina e outras coisas, até algo mais agressivo que pode se tornar uma verdadeira doença infecciosa e quebrar a integridade intestinal”, disse o Dr. Terdiman. “É o mesmo espectro que você vê na doença de Crohn”

Dado esse novo paradigma, várias abordagens estão sendo consideradas para tratar a doença sintomática não complicada e ajudar a prevenir a diverticulite aguda. Uma delas é dar aos pacientes anti-inflamatórios, como é o caso da colite ulcerativa.

“Ninguém ainda deu infliximab a esses pacientes, mas nós tratamos com mesalamina”, disse ele. Quanto à restauração do microbioma dos pacientes, “podemos algum dia usar transplante de fezes”

Doctors agora estão dando rifaximin aos pacientes para o crescimento bacteriano excessivo e irritável do intestino ou usando antidepressivos de baixa dose. Vários pequenos testes têm tratado pacientes com rifaxamina, tipicamente com tratamento cíclico uma semana por mês. Uma meta-análise na edição de Abril de 2011 da Alimentary Pharmacology & Therapeutics descobriu que o número de doentes com doença diverticular sintomática não complicada necessária para tratar com rifaxina para aliviar os sintomas foi de três.

“Estes são pequenos estudos, mas têm sido bastante positivos em termos de redução dos sintomas crónicos”, disse o Dr. Terdiman. “E a rifaximina é uma terapia super segura.” Estudos também encontraram alívio dos sintomas em pacientes que receberam uma combinação de mesalamina e rifaximina.

Dois grandes estudos randomizados concluíram que a mesalamina não previne a diverticulite aguda recorrente. No entanto, um pequeno estudo publicado na edição de fevereiro de 2013 da Digestive and Liver Disease que analisou a rifaximin-400 mg mensais duas vezes por dia durante uma semana a cada mês durante 12 meses – mais fibra vs. fibra por si só – produziu “uma redução acentuada na taxa de diverticulite aguda recorrente”.

“Ainda não estamos fazendo isso rotineiramente”, disse ele. “Mas para os pacientes que continuam a entrar com problemas reais de qualidade de vida, pode haver terapia médica”

Publicado na edição de Março de 2017 do Today’s Hospitalist

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