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Por que foi proibida a nimesulida no México?

Em 30 de maio de 2019, a Diretoria Executiva de Farmacopéia e Farmacovigilância (DEFFV) relatou os riscos de hepatotoxicidade grave derivados do consumo e uso de medicamentos contendo nimesulida no México. Por este motivo, a Comissão Federal de Proteção contra Riscos à Saúde (COFEPRIS) restringiu sua venda. Recomenda-se também o uso de outras alternativas farmacológicas eficazes.

O que é nimesulida e para que é utilizada

Nimesulida, comercialmente chamada Severin NF, é um medicamento anti-inflamatório não esteróide (AINE) com propriedades analgésicas e antipiréticas. É usado para aliviar a febre, dor e inflamação causada por infecções agudas do tracto respiratório.

Também é usado como analgésico nos seguintes casos:

  • Dismenorreia primária (cólicas menstruais)
  • Artrose reumatóide
  • Dismenorreia primária (cólicas menstruais)
  • Artrose reumatóide
  • Mialgia
  • Artralgia traumática
  • Artrose reumatóide
  • Osteoartrite (osteoartrite)
  • Bursite
  • Cirurgia
  • Intervenções cirúrgicas
  • Trauma pós-operatório
  • Tromboflebite
  • Desordens ginecológicas
  • Painha associada a processos oncológicos
  • Discomforto associado a processos eruptivos da pele e mucosas
  • Painha associada a processos oncológicos
  • Painha associada a a processos eruptivos secundários cutâneos e da mucosa
  • Pain na área de aplicação de uma vacina

O mecanismo de ação da Its é baseado na ação,como outros AINE, inibindo seletivamente a enzima ciclooxigenase-2 (COX-2). Isto bloqueia a biossíntese das prostaglandinas, que medeiam a inflamação e geram dor.

O efeito clínico começa dentro de uma hora após a administração e pode durar até 12 horas após a ingestão.

Adicionalmente, foi demonstrado que neutraliza o ácido hipocloroso, que é o agente mais tóxico e agravante da inflamação.

Na osteoartrite (osteoartrite) previne a degradação de várias proteínas do tecido conjuntivo, tais como colagénio, elastina e proteoglicanos. Isto reduz a degradação da matriz da cartilagem da articulação e retarda os seus danos.

Contraindicações e efeitos colaterais

De acordo com a Faculdade de Medicina da UNAM, o nimetoprofeno está contraindicado em pacientes com hipersensibilidade ou alergia ao seu princípio ativo, ácido acetilsalicílico (aspirina) ou outros anti-inflamatórios como naproxeno, cetoprofeno, indometacina, ibuprofeno. É estritamente contra-indicado em pacientes com doença cardíaca ou hipertensão arterial grave.

Embora a pesquisa experimental com nimesulfeto não tenha demonstrado toxicidade ou efeitos teratogênicos durante a gravidez, recomenda-se que seu uso seja evitado na gravidez e lactação.

Também deve ser evitado por pessoas com úlcera gástrica, sangramento no trato gastrointestinal, ou insuficiência cardíaca, hepática ou renal grave.

Os efeitos secundários mais comuns devido ao tratamento com nimeulide são diarreia, azia, inchaço, gastrite, vómitos e náuseas.

Mais raramente pode ocorrer erupção cutânea alérgica, tonturas, vertigens, sudorese excessiva, sonolência, tensão arterial elevada e edema.

Nimesulida é contra-indicada para uso em crianças e só deve ser usada a partir dos 12 anos de idade. Também não deve ser usado em mulheres grávidas ou lactantes.

Interacção com outros medicamentos

Nimesulida pode ter um efeito sinérgico com vários medicamentos, pelo que o médico deve ser informado. Estes são alguns casos:

  • Antihipertensivos
  • Anticoagulantes orais (tipo cumarina)
  • Metotrexato (antineoplástico)
  • Sais de lítio (antimânico)
  • Furosemida (diurético)
  • Outra não prescrição

A combinação de dois ou mais anti-inflamatórios não esteróides ou salicilatos pode aumentar o risco de efeitos adversos. Isto depende da dose de medicamentos tomados em cada dia e do tempo gasto concomitantemente.

Os riscos hepáticos de nimesulida

Doença hepática induzida por drogas (DILI), embora seja uma condição rara, pode ser responsável por 40-50% das falhas hepáticas agudas.

DILI causa colestase (interrupção ou diminuição do fluxo biliar no fígado) em 20-40%, causada pela inibição dos transportadores que regulam a síntese biliar. Esta redução na atividade é causada direta ou indiretamente por drogas e seus metabólitos, variações genéticas e outros fatores de risco específicos do paciente.

Além disso, os valores da bilirrubina do pigmento de síntese hepática estão aumentados. Ou pode progredir para insuficiência hepática aguda com um resultado fatal crónico.

NSAIDs, em geral, podem causar danos hepáticos como resultado de uma reacção desconhecida por parte do paciente. Presume-se que mecanismos imunológicos ou de hipersensibilidade são responsáveis por lesões hepáticas.

Hepatotoxicidade causada por nimesulida não é conhecida por ser dose-dependente, mas sim dependente das próprias características do sujeito.

Isso ocorreria após um período variável de administração de 1 a 5 semanas. Posteriormente, haveria uma exacerbação dos danos que ressurgiriam após a re-administração da droga. A exacerbação pode ser acompanhada por um quadro clínico que inclua febre, erupção cutânea e eosinofilia. Lesões histológicas com infiltrado celular eosinofílico ou granulomatoso ocorrem no fígado.

Sabe-se que a nimeulida induz lesões semelhantes, provavelmente produzidas por estes mesmos mecanismos. Sabe-se que o nimesulide é degradado no fígado em vários metabolitos, que são excretados na urina e nas fezes.

As vias metabólicas do fármaco em pacientes susceptíveis induziriam a geração de metabolitos hepatotóxicos. Pensa-se que estes podem ser responsáveis por danos hepáticos através da formação de substâncias imunogénicas que desencadeiam uma reacção do tipo imunitário.

Além destes danos nos tecidos, a colestase pode induzir o acúmulo de metabolitos tóxicos e aumentar a susceptibilidade ao desenvolvimento e agravamento dos danos hepáticos.

Hepatotoxicidade resulta em deficiências ou falta de síntese de uma série de compostos vitais para o organismo, tais como fatores de coagulação, proteínas com várias funções, e bílis, que é necessária para a digestão lipídica. Portanto, dependendo da extensão e gravidade das lesões, pode levar à falência de órgãos, falência multissistêmica ou morte.

Nimesulida no mundo

Embora em países como os Estados Unidos nunca tenha havido um registro de aprovação de nimesulida pela Food and Drugs Administration (FDA), na Austrália sua venda é proibida. Na Espanha e Finlândia, sua distribuição foi suspensa em 2002, devido a riscos de hepatotoxicidade.

No que diz respeito à aprovação de comercialização, a nimeulida nunca foi aprovada no Canadá, Austrália, Reino Unido e Nova Zelândia, devido a preocupações com seu perfil de segurança.

Em 2011, o Comitê Francês de Farmacoeconomia retirou do mercado medicamentos contendo nimeulida. Isto significou que foram retirados da lista de medicamentos aprovados para reembolso e para uso institucional pelas diferentes entidades de saúde, com a intenção de reduzir o número de receitas médicas.

Como consequência, as empresas farmacêuticas suspenderam a sua venda no país no final de 2013.

Por seu lado, a Agência Europeia de Medicamentos (EMA), em 2012, divulgou a conclusão da sua revisão sobre a segurança do nimeulide e determinou que, em comparação com outros AINEs, tem um maior risco de toxicidade hepática.

No entanto, a relação benefício/risco tem permanecido positiva de acordo com os critérios desta agência, por isso continua a ser usada para dor aguda e dismenorreia, mas não para dor devido à osteoartrose.

Em outras agências europeias, como a Finlândia, a comercialização de nimesulida foi suspensa, enquanto em Portugal e Itália a sua comercialização está limitada a um máximo de 7 ou 15 dias, respectivamente. É utilizado para o tratamento da dor aguda e na dismenorréia primária grave, com dose máxima diária de 200 mg, e somente após avaliação e autorização do médico para cada paciente individual.

Ban de nimenorréia na América Latina

No entanto, nos países da América Latina, as medidas regulatórias tomadas pelas agências de saúde diferem de país para país e não há unanimidade ou uniformidade nas restrições tomadas para reduzir o risco de hepatotoxicidade.

Em 2009, a Administração Nacional de Medicamentos, Alimentos e Tecnologia Médica da Argentina (ANMAT) ordenou a proibição de todos os medicamentos contendo nimeulida, seja como único ingrediente ativo ou em associação com outros medicamentos.

Outros países emitiram recomendações para o seu uso na população adulta e contra-indicaram o seu uso em crianças menores de 12 anos de idade. Estes foram Brasil (2005) e Colômbia (2013).

No caso do Peru, Paraguai e Panamá, com respeito às informações fornecidas por outras agências latino-americanas, o nimesulida foi definitivamente retirado do mercado em 2007, 2011 e 2015, respectivamente.

Foi somente em 2017 que o Instituto de Saúde Pública (ISP) do Chile suspendeu a distribuição do medicamento.

México também retirou a nimesulida

O alerta sobre a hepatotoxicidade da nimesulida tem sido levantado repetidamente no México. Mas, finalmente, em 7 de novembro de 2012, a Comissão Federal de Proteção contra Riscos à Saúde (COFEPRIS) anunciou a suspensão da comercialização e distribuição de nimeulido para uso pediátrico.

Além disso, encaminhou as seguintes recomendações:

  • Pedir ao pessoal médico para não prescrever medicamentos contendo nimesulida e considerar outras alternativas terapêuticas.
  • Relatar ao COFEPRIS quaisquer reacções adversas decorrentes do uso de nimesulida.
  • Consultar profissionais médicos sobre este tratamento e as suas opções.

Subseqüentemente, em 2019, derivada da análise do perfil de segurança realizada pela Diretoria Executiva de Farmacopéia e Farmacovigilância (DEFFV), esta entidade determinou que a relação benefício versus risco ou o grau de segurança dos medicamentos contendo em sua formulação o princípio ativo chamado nimesulídeo não é favorável.

Além disso, em apoio a estas decisões das várias autoridades sanitárias nacionais, existem vários AINEs com perfil de segurança que podem substituir satisfatoriamente este medicamento, sem os temidos riscos de toxicidade hepática associados ao nimeulide.

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