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Por que algumas pessoas ficam terrivelmente doentes da COVID-19

Você pode ter um cheirinho e ser feito. Você pode ter febre com tosse e cansaço inabalável por cinco dias – ou 10. Ou você pode acabar em um hospital, arfando em pulmões congestionados, uma tempestade imunológica que se abate sobre o seu corpo. E você pode não conseguir passar pelo COVID-19 vivo.

O que determina se alguém fica desesperadamente doente da doença que está rasgando seu caminho pelo planeta? Você provavelmente está familiarizado com as categorias amplas de pessoas que enfrentam maior risco: indivíduos mais velhos, homens, aqueles que têm certas condições crônicas, e notadamente nos Estados Unidos e na Inglaterra – pessoas de cor. Mas os pesquisadores estão investigando mais profundamente esses grupos para determinar as raízes subjacentes, tanto biológicas quanto sociais, para a sua vulnerabilidade. Os investigadores estão a relacionar o risco relacionado com a idade com a forma como o sistema imunitário muda ao longo dos anos, por exemplo, e a examinar as diferenças entre homens e mulheres nas respostas imunitárias. Alguns cientistas estão a sondar variações genéticas que podem aumentar a susceptibilidade. Outros estão destacando os fatores sociais, ambientais e econômicos que elevam o risco, incluindo o racismo.

Para um determinado indivíduo, os elementos de risco se acumulam como as camadas de um boneco nidificador russo. O núcleo mais íntimo inclui genes, sexo biológico e idade. Os factores celulares e hormonais que acompanham estas características afectam a vulnerabilidade aos micróbios infecciosos, incluindo o SRA-CoV-2, o coronavírus causador da pandemia. A segunda camada consiste em doenças e condições crónicas adquiridas ao longo do tempo, muitas das quais tornam mais fácil a entrada do vírus nas células ou mais difícil para o corpo combatê-lo eficazmente. A camada mais externa reflete os cortes e goivaduras acumulados das circunstâncias externas: condições de moradia e trabalho, mau acesso aos cuidados de saúde, estado nutricional e exposição a toxinas e poluição. Para as pessoas de cor, esses aspectos sociais e econômicos incluem o estresse cumulativo do racismo sistêmico e da discriminação.

Estas camadas não são independentes. Com o envelhecimento, por exemplo, vêm mais doenças crônicas e, com muita freqüência, um declínio nas condições de vida, como moradia, apoio social e segurança alimentar. Também não são conhecidos todos os factores de risco que contribuem para uma infecção que surgiu há pouco mais de oito meses. Ainda assim, ao aplicar a ciência existente aos dados emergentes sobre as características que compõem essas camadas, os pesquisadores dizem, pode-se começar a dar sentido à dramática gama de severidade da COVID-19.

Como a Idade Impacta a Imunidade

A idade é provavelmente o maior determinante de como alguém fica doente com o coronavírus. Na China, onde a pandemia começou, a pessoa média com uma infecção confirmada tinha 2,3 por cento de chance de morrer. Mas para pessoas entre 70 e 79, era de 8 por cento, e para os maiores de 80, era de 14,8 por cento. Em Nova York, quase metade das mortes confirmadas ocorreram entre os idosos, com 75 anos ou mais, e outro quarto foi entre aqueles com 65 a 74 anos. Uma análise de 17 milhões de pessoas na Inglaterra, publicada na Nature em julho, concluiu que pacientes com mais de 80 anos tinham pelo menos 20 vezes mais probabilidade de morrer da infecção do que aqueles com 50 anos.

“A idade era nosso maior preditor de resultados”, diz Mangala Narasimhan, diretor regional de cuidados críticos da Northwell Health, o maior provedor de cuidados de saúde da área de Nova York, e co-autor de um relatório na JAMA sobre as características de 5.700 pacientes internados na COVID-19. A densa concentração de idosos em lares de idosos, onde as infecções podem se espalhar rapidamente e a prevenção é muitas vezes inadequada, é claramente uma das razões para esta correlação. Mas a biologia é outro fator, particularmente o envelhecimento do sistema imunológico.

Com o passar das décadas, o corpo humano torna-se menos eficaz no combate às infecções. Este declínio é uma das razões pelas quais cerca de 90% das mortes americanas por influenza estão entre pessoas com 65 anos ou mais e por que as vacinas são menos protetoras nos idosos. Basicamente, nossas células defensivas se diluem em número e variedade. E, como os velhos guerreiros, tornam-se mais voltados para as batalhas de ontem com inimigos familiares do que para algo novo, como a última cepa da gripe ou o novo vírus corona.

Com a idade, as células B, que produzem anticorpos, e as células T, algumas das quais matam diretamente as células infectadas e outras alertam as células B, não são mais produzidas em grandes quantidades na medula óssea e na glândula timo, respectivamente. Eventualmente, a produção quase pára. “Vai de uma mangueira de incêndio aos oito anos de idade a uma torneira vazante e gotejante quando se tem 80 anos”, explica o imunologista Kenneth Dorshkind, professor de patologia e medicina laboratorial da Universidade da Califórnia, em Los Angeles. Os adultos mais velhos mantêm populações destas células imunitárias essenciais nos gânglios linfáticos e no baço, mas “eles desenvolvem defeitos com a idade, por isso não funcionam tão bem”, diz ele.

Por exemplo, à medida que as pessoas envelhecem, tanto o caule como os braços da molécula de anticorpos em forma de Y tornam-se menos flexíveis. Isto limita a capacidade do corpo de modificá-los para corresponder a um invasor desconhecido. Como resultado, os anticorpos podem não se fixar tão eficazmente. As células T, entretanto, perdem muito da variedade de receptores que lhes permitem responder a diversos patógenos, e podem não ter o vigor para se multiplicarem rapidamente em resposta à infecção, diz Jörg Goronzy, um imunologista que estuda o envelhecimento das células T na Universidade de Stanford. “Os idosos saudáveis perderam pelo menos 75% do seu repertório de receptores de células T”, estima ele. “Em certo momento, podemos não ter os receptores que têm um ajuste ideal” para o micróbio invasor.

Os idosos também são muito mais propensos a doenças crônicas que envolvem inflamação de baixo grau, o que parece comprometer ainda mais o sistema imunológico. Goronzy diz que não está claro se um sistema imunológico geriátrico recorre a mais inflamação para proteger o corpo ou se a inflamação vem em primeiro lugar e prejudica as defesas. Ele suspeita que é uma combinação dos dois. Tanto ele como Dorshkind prevêem que se uma vacina contra o coronavírus ficar disponível, ela provavelmente será menos protetora para pessoas idosas. Como na vacina da gripe, uma dose extra forte ou algum tipo de reforço pode ser necessário.

Por que os homens se saem pior

O sexo também contribui para a gravidade da COVID-19: os homens têm aproximadamente duas vezes mais probabilidade de morrer da infecção do que as mulheres, embora a diferença de sexo varie um pouco de lugar para lugar. Na Itália, por exemplo, 70% dos que morreram até esta primavera eram homens; nos EUA, o número foi de 59%. Se os homens também têm maior probabilidade de contrair a infecção não é claro, devido a preconceitos e discrepâncias de país para país em relação a quem faz o teste do vírus. Mas globalmente, “os dados da taxa de mortalidade são mais robustos e consistentes”, diz a bióloga molecular Sabra Klein, co-diretora do Johns Hopkins Center for Women’s Health, Sex and Gender Research.

Klein vê três fatores biológicos plausíveis na sobrevivência relativa das mulheres. Primeiro, o sistema imunológico feminino é simplesmente mais forte em quase todos os níveis, em parte porque os hormônios estrogênicos femininos tendem a amplificar o sistema imunológico, enquanto os hormônios androgênicos masculinos tendem a discá-lo de volta. (Um sistema hipervigilante é uma espada de dois gumes para as mulheres, que pagam um preço por terem um risco maior de doenças auto-imunes.)

“Quando o sistema imunológico feminino vê um vírus, tendemos a montar uma resposta muito mais rápida, e a magnitude é muitas vezes maior”, diz Klein. Esta vantagem, que inclui a resposta de anticorpos, tem sido demonstrada com outras infecções e reacções a vacinas e em modelos de rato do anterior vírus corona da SRA, que também matou mais homens do que mulheres. As mulheres podem ter desenvolvido um sistema imunitário mais forte para permitir que anticorpos, sinais intercelulares chamados citocinas e outros mecanismos de defesa sejam transmitidos aos seus bebés no útero e através do leite materno.

Um segundo factor na diferença de sexo, diz Klein, é que “à medida que começam a atingir os 50 e 60 anos, os homens têm mais das condições subjacentes – doença cardíaca, hipertensão, diabetes” – que pioram os resultados do vírus corona. As mulheres tendem a desenvolver essas doenças um pouco mais tarde, o que poderia ajudar a explicar porque a discrepância entre a mortalidade masculina e feminina nos EUA parece ser maior na faixa etária de 45 a 64 anos.

Um terceiro possível contribuinte são as diferenças entre os genes dos cromossomos sexuais X e Y do sexo feminino. “Acontece que existem mais de 60 genes associados à função imunológica no cromossomo X”, diz Klein. Alguns estão envolvidos na produção de interferons, moduladores chave da resposta do corpo aos vírus. “O meu grupo e outros mostraram que as fêmeas mostram maior expressão de alguns destes genes do que os machos”, acrescenta Klein, “e isto pode ter significado funcional”

Comportamento também pode ter influência na maior taxa de mortalidade masculina. Em muitas culturas, os homens são mais propensos a fumar – um hábito ligado a um pior prognóstico. As mulheres, ao contrário, estão inclinadas a uma conduta mais protectora. Têm cerca de 50% mais probabilidade que os homens de usar uma máscara facial, lavar as mãos e evitar o trânsito público durante epidemias anteriores de doenças respiratórias como a gripe das aves e a SRA, de acordo com uma meta-análise de 2016 de Kelly Moran e Sara Del Valle, ambas no Laboratório Nacional de Los Alamos. Tais diferenças de atitude e comportamento de gênero continuaram na atual pandemia, de acordo com uma pesquisa realizada em março e abril pelo National Bureau of Economic Research. Respostas de 21.649 pessoas em oito nações desenvolvidas indicaram que as mulheres têm maior probabilidade de levar a COVID-19 a sério e concordam em cumprir as medidas de segurança pública.

Vulnerabilidade genética

Outros genes além daqueles sobre os cromossomos sexuais podem influenciar a vulnerabilidade à COVID-19. Andrea Ganna e Mark Daly, ambos do Instituto de Medicina Molecular da Universidade de Helsinki, Finlândia, organizaram um consórcio global chamado COVID-19 Host Genetics Initiative para procurar variações genéticas que possam colocar as pessoas em maior ou menor risco de adoecer gravemente (a maioria das variantes afeta os genes de formas sutis sem interferir com suas funções principais). Alguns dos achados mais intrigantes até agora vêm de um estudo de 1.980 pacientes na Itália e Espanha que foi publicado no New England Journal of Medicine. Os pesquisadores identificaram um grupo de variantes no cromossomo 3 que estão associadas a doença grave e insuficiência respiratória em pacientes com COVID-19. Alguns dos genes codificam moléculas chave do sistema imunológico chamadas citoquinas. Um código adicional para uma proteína que interage com a porta molecular que o vírus utiliza para entrar nas células: uma enzima de superfície chamada angiotensina conversora da enzima 2, ou ACE2.

Mais tentativamente, os investigadores descobriram que os genes no cromossoma 9 que determinam o tipo sanguíneo podem estar ligados ao risco, colocando as pessoas com sangue tipo A em perigo ligeiramente maior de doença grave. “O júri ainda está fora” sobre essa descoberta, diz Ganna, porque uma análise maior não o confirmou. “Mas o sinal no cromossoma 3 é real e foi replicado de forma robusta. Está associado à gravidade da COVID”

Uma segunda iniciativa genética, liderada por Jean-Laurent Casanova da Universidade Rockefeller e Helen Su do Instituto Nacional de Alergias e Doenças Infecciosas, está à procura de genes que possam ajudar a explicar dois tipos de aberrações pandémicas. O primeiro grupo é formado por indivíduos jovens, ou saudáveis, que desenvolvem COVID-19 grave, ou, como diz Casanova, “o cara que corre uma maratona em 2019 e depois está na UTI, entubado”. O segundo grupo inclui pessoas que permanecem não infectadas apesar da exposição extrema, como o cônjuge de um paciente doente com o vírus negativo. “Vamos testar a hipótese de que algumas delas carregam variações unogenéticas que as tornam naturalmente resistentes à entrada do vírus”, diz Casanova. Tal gene, caso exista, seria análogo a um descoberto em 1996 chamado CCR5 delta 32, que confere resistência ao HIV.

A identificação de genes que fornecem imunidade ou aumentam a vulnerabilidade, mesmo que seus efeitos sejam pequenos, poderia oferecer pistas úteis para o desenvolvimento de drogas para a COVID-19, dizem Ganna e Casanova.

Como os distúrbios subjacentes aumentam os riscos

Desde os primeiros dias da pandemia, tem sido claro que os doentes com certas doenças crónicas são especialmente ameaçados pela SRA-CoV-2. O relatório da JAMA sobre 5.700 doentes que foram hospitalizados para a COVID-19 em Nova Iorque e arredores revelou que 94% tinham pelo menos uma doença crónica e 88% tinham mais de uma.

Em meados de Junho, os Centros de Controlo e Prevenção de Doenças dos EUA publicaram uma análise de 287.320 casos confirmados para os quais foram relatadas condições de acompanhamento. Ela mostrou que os mais comuns eram doenças cardiovasculares (em 32% dos pacientes), diabetes (30%) e doenças pulmonares crônicas (18%). Pessoas com COVID-19 que tinham doenças crônicas como estas tinham seis vezes mais probabilidade de serem hospitalizadas e 12 vezes mais probabilidade de morrer do que aquelas que não as tinham.

As condições de alto risco compartilham um par de coisas. Primeiro, a maioria está associada a inflamação crônica de baixo grau, que compromete a função do sistema imunológico. Embora os mecanismos precisos pelos quais a inflamação o faz não sejam claros, existem vários suspeitos principais. Um deles, pelo menos em pessoas com sobrepeso significativo, é a actividade das células gordas, que libertam uma variedade de substâncias inflamatórias, como a interleucina-6. “Pessoas com excesso de tecido adiposo podem ter uma resposta imunológica desregulada e não ser capazes de contrabalançar uma infecção grave”, diz Erin D. Michos, cardiologista e epidemiologista da Escola de Medicina da Universidade Johns Hopkins.

Diabetes, hipertensão, doenças cardiovasculares e obesidade têm algo mais em comum, observa Narasimhan: “Todos têm upregulação da ECA2.” A expressão aumentada da proteína nestas condições pode possivelmente dar ao vírus mais pontos de entrada em todo o corpo. Os médicos já sabem que a SRA-CoV-2 entra num hospedeiro através do tracto respiratório e ataca os pulmões. Mas evidências adicionais sugerem que pode deslocar-se para outros tecidos ricos em ACE2, como o coração e os rins. Quando atinge esses órgãos, o dano – seja do próprio vírus ou da batalha do corpo para o conter – pode incluir coágulos e derrames, lesões renais, ataques cardíacos, insuficiência cardíaca e arritmias.

Michos diz que as condições crónicas preexistentes põem em perigo os doentes com COVID-19 de múltiplas formas. Ao nível mais elementar, as pessoas com estas afecções têm menos “reserva cardiopulmonar” para recorrer quando o corpo está a combater uma infecção respiratória maciça. A falta de oxigênio dos pulmões sobrecarregados força o coração a trabalhar tanto que pode falhar – especialmente se sua capacidade já estiver limitada por artérias estreitas ou doenças cardíacas. “É como um tremendo teste de stress”, diz Michos. Outro caminho para o perigo são as agora infames aberrações do sistema imunitário conhecidas como tempestades de citocinas, que podem danificar ainda mais órgãos que já são frágeis.

Os perigos da desigualdade e do racismo

Além das camadas internas, uma vasta gama de factores de stress externos também moldam a vulnerabilidade a um vírus como o SRA-CoV-2. Como a pandemia atravessou a população dos E.U.A., ela tem tido um impacto desigual. A análise de meados de Junho do CDC analisou 599.636 casos nos E.U.A. em que foram relatados casos de raça e etnia. Verificou-se que 33% ocorreram em pessoas de origem latina e 22% em negros, embora estes grupos formem, respectivamente, apenas 18% e 13% da população dos EUA. Alguns grupos nativos americanos, como os navajo, também estão sendo atingidos de forma tremenda. A mortalidade também é desproporcional: No geral, os negros americanos estão a morrer a mais do dobro da taxa dos brancos. Em alguns estados, suas mortes ocorrem a quatro ou cinco vezes esse índice.

Muitos fatores contribuem para esse número excessivo de mortes, mas eles decorrem das atitudes e ações tendenciosas da sociedade americana, não da biologia negra americana, diz a epidemiologista e médica de família Camara Phyllis Jones, da Morehouse School of Medicine. “A raça não te coloca em maior risco. O racismo te coloca em maior risco”, diz Jones, que é ex-presidente da Associação Americana de Saúde Pública. “O racismo coloca você em maior risco através dos dois mecanismos de estar mais infectado porque estamos mais expostos e menos protegidos, e então, uma vez infectados, é mais provável que tenhamos um curso muito severo e morramos”

O maior risco de pegar o vírus vem tanto no trabalho quanto em casa. Uma análise realizada para a Bloomberg descobriu, por exemplo, que apenas 19,7% dos trabalhadores negros estavam em condições de trabalhar remotamente durante os lockdowns, em oposição a 29,9% dos trabalhadores brancos. Uma proporção maior dos empregos ocupados por pessoas de cor é essencial, mas os de baixa remuneração. São posições como ajudante de saúde domiciliar, trabalhador de mercearia, empacotador de carne, entregador e rolo de encomendas hospitalares que requerem contacto constante com o público ou condições de afluência de público com colegas de trabalho, ambas levando a uma elevada exposição ao coronavírus. Os trabalhos não vêm com as proteções, tais como o teletrabalho, oferecidas aos que estão em posições de maior remuneração. Para tais trabalhadores, Jones diz, “o equipamento de proteção pessoal tem sido muito lento em vir”

Além disso, ela diz, muitas pessoas de cor vivem em bairros de alta densidade e baixa renda. “Você está em um apartamento de um quarto com cinco pessoas morando lá, e uma é sua avó”, relata Jones. “Você não pode isolar com segurança, então as pessoas são mais expostas por membros da família que são trabalhadores da linha de frente que saíram e depois trouxeram a infecção para casa”. Além disso, em comparação com os americanos brancos, uma proporção maior de membros de grupos minoritários são mantidos em prisões e dormem em abrigos para sem-teto, onde as infecções se espalham rapidamente.

Quando pessoas de cor contraem o coronavírus, correm maior risco de ficar gravemente doentes, pois suportam uma maior carga das doenças crônicas que podem tornar a COVID-19 mais mortal. Os negros americanos, por exemplo, sofrem uma taxa de hipertensão 40 por cento maior e uma taxa de diabetes 60 por cento maior do que os americanos brancos. Os nativos americanos, por sua vez, têm duas vezes mais probabilidade de ter diabetes do que os americanos brancos. As desigualdades estruturais – como os bairros que carecem de opções alimentares de alta qualidade, a ausência de lugares seguros e tempo de lazer para fazer exercício e a má qualidade do ar – contribuem para esses níveis elevados de doença, observou Sherita Hill Golden, endocrinologista da Johns Hopkins Medicine, em um seminário de maio sobre disparidades raciais e COVID-19.

O acesso aos cuidados médicos e a discriminação dentro do sistema de saúde contribuem para esses encargos. Como a pandemia se agravou no início da primavera, muitas pessoas de cor tiveram dificuldade em fazer testes para a COVID-19. “Os locais de teste estavam frequentemente localizados em bairros mais afluentes”, diz Jones. “Ou havia testes de drive-through. E se você não tiver um carro?”

Golden aponta que o medo das autoridades de imigração e as preocupações com a nova regra de cobrança pública da administração Trump – o que torna difícil para as pessoas que usam o Medicaid ganhar o status de imigração legal – pode estar levando indivíduos indocumentados a “evitar o uso de serviços que eles poderiam ter usado de outra forma”

Epidemiologistas que estudam as iniquidades na saúde descobriram que os fatores de estresse relacionados à discriminação racial e étnica ao longo da vida têm um custo direto na saúde. Pensa-se que níveis elevados de hormonas de stress, tais como o cortisol e as catecolaminas, medeiam este desgaste e agravam os danos nos tecidos. Como resultado, os negros americanos tendem a desenvolver hipertensão, glaucoma e alguns outros distúrbios associados ao envelhecimento mais cedo do que os brancos. O fenômeno tem sido denominado “weathering” por Arline Geronimus, professora de saúde pública da Universidade de Michigan. Suas pesquisas indicam que este envelhecimento prematuro não pode ser explicado pela pobreza e postula que ele é o resultado direto de injustiça baseada na raça e preconceito.

Quando estes e outros fatores de risco da COVID-19 se tornam mais claros, médicos e cientistas dizem, as autoridades de saúde precisam mudar os recursos e intensificar as proteções para as comunidades, grupos e indivíduos que são mais vulneráveis. Esse esforço começou a acontecer nos lares, por exemplo – embora só depois de enormes perdas de vidas. Os testes de diagnóstico do vírus são um desses recursos. “Sabemos que há comunidades de maior risco e precisamos fazer mais testes lá”, diz Jones. E isso significa examinar pessoas sem sintomas que são capazes de espalhar o vírus sem saber que estão infectadas”. “Se nos limitarmos a testar apenas pessoas sintomáticas”, adverte ela, “estaremos apenas documentando o curso da pandemia, mas perderemos a oportunidade de mudar o curso da pandemia”

Em nível individual, as pessoas precisam fazer um balanço de cada camada de sua própria vulnerabilidade, desde a biológica até a social, e fazer o que puderem para mitigar os perigos através de práticas específicas da pandemia, tais como distanciamento social, uso de máscaras e evitar multidões. (Também é importante tentar manter hábitos saudáveis, tais como uma boa dieta e exercício físico regular, embora as circunstâncias actuais possam dificultar a sua manutenção). Ao mesmo tempo, é sensato lembrar que as análises dos grupos de risco refletem médias. Um indivíduo pode não ter fatores de risco óbvios e ainda acabar desesperadamente doente ou morto. “A única função deste vírus é reproduzir-se a si mesmo”, aponta Jones. “Ele abrirá caminho através de todos os suscetibilidades que puder encontrar.”

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