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O Papel da Infecção por RSV na Iniciação e Progressão da Asma: Achados em um Modelo de Rato

Abstract

Vírus sincicial respiratório (RSV) é uma causa comum de doenças graves das vias respiratórias inferiores (bronquiolite e pneumonia) durante a infância e a primeira infância. Há evidências crescentes que indicam que a doença pulmonar grave causada pela infecção por VSR na infância está associada à sibilância recorrente e ao desenvolvimento de asma mais tarde na infância. No entanto, os mecanismos subjacentes que ligam a infecção por VRS à hiper-responsividade e disfunção persistentes das vias aéreas não estão totalmente definidos. Para estudar estes processos de formas que não estão disponíveis no ser humano, foram estabelecidos modelos animais que proporcionaram uma visão valiosa da fisiopatologia da doença induzida por VSR. Neste artigo, discutimos modelos experimentais da infecção por RSV em ratos e destacamos uma nova abordagem investigativa na qual os ratos são inicialmente infectados como recém-nascidos e depois reinfectados mais tarde na vida. Os achados esclarecem os mecanismos subjacentes à associação entre a infecção grave precoce por VSR e o desenvolvimento da asma na infância.

1. Introdução

Vírus sincicial respiratório respiratório (VRS) é a principal causa de infecções virais das vias respiratórias inferiores (bronquiolite e pneumonia) durante a infância e a primeira infância em todo o mundo. Cerca de 65% das crianças são infectadas com RSV no primeiro ano de vida, e quase todas as crianças são infectadas pelo menos uma vez por volta dos 2 anos de idade. Notavelmente, a infecção repetida é comum em todas as idades; no entanto, as opções terapêuticas são limitadas e um pouco ineficazes.

Os doentes hospitalizados com bronquiolite associada ao VRS correm um risco acrescido de sibilância recorrente e asma mais tarde na infância. Entretanto, em pacientes não hospitalizados, a relação é menos clara e, de fato, outros vírus, como o rinovírus, também têm mostrado atributos predisponentes. Os mecanismos subjacentes responsáveis pelas interações entre a infecção por RSV e o desenvolvimento da asma são controversos. Em geral, os modelos de doenças animais oferecem oportunidades para abordar questões como mecanismos subjacentes ou potenciais intervenções terapêuticas que são impossíveis de estudar em humanos, especialmente quando a população alvo é a muito jovem. Devido às consequências variáveis da bronquiolite induzida por RSV, especialmente em crianças atópicas predispostas em comparação com crianças não atópicas, os modelos animais foram desenvolvidos numa tentativa de imitar as condições clínicas. Aqui, discutimos brevemente modelos de ratos da infecção por RSV e um novo modelo investigativo com ratos neonatalmente infectados que pode elucidar os mecanismos subjacentes à associação entre a infecção grave precoce por RSV e o desenvolvimento de asma na infância.

2. Modelos animais da doença de RSV

Muitas espécies têm sido utilizadas para desenvolver modelos animais da doença de RSV humana, incluindo chimpanzés, vitelos, ratos de algodão, cobaias, furões, hamsters e ratos . Cada um destes modelos tem tanto vantagens como desvantagens inerentes. Nenhum modelo animal duplica todas as formas de doenças relacionadas com o RSV humano. Ao escolher um modelo animal adequado, dois fatores devem ser considerados. Primeiro, a espécie animal deve ser susceptível ao vírus, permitindo a infecção e a replicação. Segundo, o modelo animal deve espelhar pelo menos alguns aspectos da doença humana. Os modelos animais têm contribuído para compreender a patogênese da infecção pelo RSV em algum grau e têm sido mais úteis no teste de drogas que inibem a replicação do vírus. Os modelos de rato são os mais utilizados desde (a) do ponto de vista imunológico, os ratos são os animais mais bem caracterizados e um grande conjunto de reagentes imunológicos está disponível, (b) o seu tamanho corporal é pequeno e o período de reprodução é curto para que os experimentos possam ser realizados de forma custo e tempo efetivo, c) Foi gerada uma vasta gama de ratos manipulados por genes (estirpes de ratos transgénicos ou eliminados) que permitem uma avaliação directa do papel de genes únicos ou proteínas relacionadas no desenvolvimento da doença, e d) Foram amplamente utilizados modelos de ratos para investigar a asma, uma vantagem para estudar a interacção entre a infecção por RSV e as respostas alérgicas das vias respiratórias.

RSV é um vírus RNA de sentido negativo, de cadeia única, da subfamília pneumovirina do paramixovírus. A maior desvantagem no uso de modelos de rato para estudos do patógeno RSV humano é que os pneumovírus são altamente restritos aos seus hospedeiros naturais. O RSV humano não é um patógeno roedor natural; portanto, um grande inóculo de vírus é necessário para atingir um grau modesto de replicação do vírus. Nas cepas de ratos mais permissivas, como o BALB/c, o desafio usando um inóculo (1-10 milhões de unidades formadoras de placas (ufc)) do tipo selvagem RSV humano (WT), a cepa A2 ou a cepa WT longa é necessária para alcançar uma infecção produtiva. Uma dose alta (107-108 pfu) pode causar alveolite grave com pneumonia, enquanto uma dose mais baixa (105-106 pfu) causa principalmente bronquiolite sem alveolite ou pneumonia. Por estas razões, alguns grupos têm usado o vírus da pneumonia de ratos (PVM), a estirpe equivalente ao rato de RSV humano. Como a PVM é um patógeno natural dos roedores, são necessários muito menos viriões para induzir a infecção. A PVM replica-se a títulos altos no pulmão de camundongos, mas pode causar doença grave com mortalidade significativa em hospedeiros imunocompetentes, o que raramente é visto em humanos. Apenas 2 ufccitam uma infecção do trato respiratório, ~30 ufc provocam uma infecção produtiva com bronquiolite grave, e 300 ufc resultam em morte rápida. Contudo, as terapias antivirais específicas para vírus humanos (por exemplo, anticorpos neutralizantes) não podem ser testadas nestes modelos usando vírus não humanos.

A maioria dos estudos com modelos de ratos foram iniciados por inoculação intranasal de RSV humano. A replicação viral, inflamação das vias aéreas, imunidade inata e adaptativa, e resposta das vias aéreas são medidas em diferentes pontos de tempo após a infecção por RSV. A replicação viral no pulmão geralmente atinge o seu pico 3-4 dias após a infecção, e a depuração é geralmente alcançada 2-3 semanas após a inoculação. No entanto, evidências de RNA RSV que persistiram nos homogeneizados pulmonares por 100 dias ou mais foram demonstradas recentemente. O significado de tal persistência do vírus não é claro, e não se sabe se o vírus persistente pode causar qualquer forma de doença crônica das vias aéreas. Em geral, a infecção por RSV pode induzir a secreção de citocinas como IFN-γ, IL-4, IL-5, IL-10, IL-12, IL-13 e quimiocinas como CCL2, CCL3, CCL5, CXCL10, e KC . A infecção por RSV também induz a geração de mediadores inflamatórios lipídicos, tais como os cisteinil leucotrienos . Muitas células imunes e inflamatórias estão envolvidas na infecção aguda por RSV, incluindo neutrófilos, células dendríticas (DC), macrófagos, células naturais assassinas (NK), células naturais assassinas T (NKT), células T, e eosinófilos. Foi reconhecido que as respostas imunológicas do hospedeiro ao RSV são responsáveis por uma porção substancial das alterações fisiopatológicas induzidas pelo RSV. No contexto desta discussão, a infecção por RSV induz a hiper-responsividade das vias aéreas (AHR) à metacolina inalada (MCh) . Schwarze et al. mostraram que a infecção aguda por RSV em camundongos resulta em RAA e inflamação neutrofílica e eosinofílica . Esta resposta está associada à produção predominante de citocinas do tipo Th1 a partir de células linfonodais peribrônquicas in vitro. O desenvolvimento de AHR para inalação de MCh com pico no 7º dia após a infecção por RSV, e 14-21 dias após a infecção por RSV, AHR resolvido para níveis basais. A lesão das células epiteliais, inflamação e vias neurais demonstraram estar envolvidas na RAM induzida por RSV em ratos .

A extensão e duração da histopatologia pulmonar pode variar dependendo do modelo específico selecionado. Vários fatores devem ser levados em consideração ao interpretar os dados desses diferentes modelos: (a) a dose do inóculo do vírus, (b) a estirpe e pureza do vírus: a preparação do vírus deve ser purificada e inoculada livre de fatores derivados da cultura (citocinas, quimiocinas, etc.) que podem potencialmente modificar a resposta do hospedeiro ao vírus. (c) A via de inoculação: na maioria dos estudos, o RSV é dado por via intranasal, mas em alguns modelos animais o RSV é dado por via intratraqueal. A inoculação intratraqueal pode requerer uma dose mais baixa de RSV para se obter uma histopatologia pulmonar semelhante. (d) A estirpe de rato utilizada: Os ratos BALB/c são a estirpe mais usada porque parecem ser a mais permissiva para o RSV humano. No entanto, os ratos BALB/c tendem a ser mais proficientes na produção de respostas Th2 do que outras estirpes como os ratos C57BL/6 . (e) O último fator é a idade dos camundongos no ponto de inoculação viral.

A asma é uma síndrome complexa de etiologia desconhecida. Os modelos de ratos são os modelos animais mais utilizados para estudar a patogénese da asma. A asma experimental é geralmente induzida pela sensibilização inicial sistêmica ao alergênio junto com o alúmen como adjuvante, seguida pelo desafio das vias aéreas com alergênio aerossolizado por 1-9 dias em modelos agudos e por 5-9 semanas em modelos crônicos. Nestes modelos, podem ser utilizadas diferentes estirpes de ratos (com diferentes suscetibilidades). Além disso, o modo de sensibilização (com ou sem adjuvante), a rota de sensibilização (sensibilização sistêmica ou local das vias aéreas) e a freqüência e duração do desafio do alergênio das vias aéreas podem ser variados, levando à identificação de várias vias e mecanismos que talvez reflitam a heterogeneidade da asma humana.

Para investigar a interação da infecção por RSV e asma, estes modelos experimentais de asma são combinados com a infecção por RSV, antes ou depois do desafio alergênico, descobrindo mecanismos pelos quais infecções virais podem contribuir para a fisiopatologia da asma.

4. Efeitos da Exposição Prévia a Alergênios das Vias Aéreas sobre as Respostas das Vias Aéreas Induzidas por RSV

Infecção por RSV, a maioria dos indivíduos desenvolve sintomas leves, que geralmente são restritos às vias aéreas superiores . Isto contrasta com os indivíduos com doenças subjacentes, como a asma, onde o vírus pode tirar partido de uma resposta antiviral deficiente e propagar-se para as vias aéreas inferiores, onde medeiam os danos e inflamação dos tecidos. Isto pode resultar em respostas exageradas das vias respiratórias a estímulos alergénicos e não específicos. Na verdade, uma infecção viral é a causa mais comum de exacerbação da asma.

Em estudos anteriores, quando ratos BALB/c foram previamente expostos ao OVA através das vias aéreas, seguido de infecção por RSV, o grau de AHR foi significativamente aumentado e foi associado com um aumento da proporção de linfócitos T produtores de citocinose Th2 (IL-4, IL-5) . Esta resposta também foi associada com o aumento do acúmulo de eosinófilos, neutrófilos e células T CD8+ nos pulmões. Esses resultados sugerem que a exposição a alergênios das vias aéreas antes da infecção por RSV pode predispor hospedeiros sensibilizados a um maior grau de AHR induzido por RSV e inflamação das vias aéreas. Da mesma forma, ao usar um gatilho diferente, partículas ultrafinas de negro de fumo (CB), Lambert et al. demonstraram um efeito sinérgico das partículas ultrafinas CB com infecção por RSV no desenvolvimento de inflamação das vias aéreas e AHR em camundongos BALB/c. Esses dados indicam que a exposição prévia ao alergênio em um hospedeiro sensibilizado pode levar a respostas imunológicas Th2-dominantes melhoradas contra o RSV. Entre as citocinas Th2 liberadas após a infecção por RSV em animais “alérgicos”, IL-4, IL-5 e IL-13 estão envolvidas no desenvolvimento da eosinofilia das vias aéreas e da AHR .

5. Efeitos da infecção inicial por RSV nas respostas alérgicas subsequentes das vias aéreas

Parece que a infecção por RSV, particularmente em crianças menores de 1 ano de idade com bronquiolite grave que requer hospitalização, tem uma forte ligação com o desenvolvimento de asma alérgica . Um debate contínuo que permanece sem solução é se o VRS pode induzir a asma e se a resposta é diferente em crianças atópicas em comparação com crianças não atópicas. Certamente, a presença de anticorpos IgE para o RSV tem sido ligada a doenças mais graves . O desenvolvimento de estratégias clínicas está ligado, em muitos aspectos, ao nosso pensamento. Por exemplo, a prevenção da infecção do tracto respiratório inferior por RSV, com o uso de terapia com anticorpos monoclonais anti-RSV, tem mostrado algum benefício na “prevenção” da asma em alguns mas não em todos os estudos . Se o VRS é realmente um iniciador da asma, então as intervenções preventivas do VRS podem reduzir ou, no mínimo, retardar o início da asma. Tais intervenções podem ser mais eficazes entre aquelas geneticamente predispostas a infecções mais graves por VRS e asma. Um estudo recente demonstrou que a profilaxia por VRS em crianças não asmáticas diminui o risco relativo de sibilância recorrente em até 80%, mas tem pouco ou nenhum efeito em bebês com histórico familiar atópico. Embora permaneçam por confirmar, os achados sugerem que o RSV pode predispor a sibilância recorrente de forma independente da atopia. Dois estudos clínicos recentes abordando a causa entre infecção por RSV em bebês e asma chegaram a conclusões diferentes. Wu e colegas descobriram que bebês de 4 meses no pico do vírus de inverno, o que significa que provavelmente foram expostos a toda uma estação do VRS em uma idade em que eram mais suscetíveis a desenvolver doença associada ao VRS grave, tinham um risco aumentado de bronquiolite na infância e depois de asma durante a infância. Em contraste, Thomsen e colegas, usando um grande conjunto de dados de 8.280 pares gêmeos na Dinamarca, descobriram que a associação entre RSV e asma se devia essencialmente à predisposição genética compartilhada. Contudo, ambos os estudos sofreram de uma definição fenotípica inadequada da infecção por VRS e da asma e falharam em lançar mais luz sobre o debate contínuo.

Apesar das muitas limitações dos estudos com animais, experimentos controlados podem ser realizados para determinar diretamente a interação entre o VRS e a sensibilização alérgica e o desenvolvimento de um fenótipo semelhante à asma. Barends et al. demonstraram que a infecção por VRS durante a fase de provocação à expressão pulmonar alergênica aumentou a expressão de citocinas Th2, lesões patológicas pulmonares e respostas AHR, mas não Th1. O mesmo grupo demonstrou ainda que o momento da infecção por VSR era crítico para tais respostas alérgicas reforçadas por VSR. Quando o sistema imunológico era Th2-primed pelo alergênio (ou seja, OVA), a inoculação com RSV melhorou as respostas alérgicas . Isto é consistente com evidências clínicas e epidemiológicas substanciais de que a infecção por RSV desencadeia exacerbações da asma. Fortes ligações entre a infecção viral e o agravamento agudo da asma têm sido demonstradas em aproximadamente 80% dos casos em crianças e 70% em adultos .

No entanto, quando a infecção por VSR precede a exposição ao alergénio das vias aéreas, os resultados experimentais são inconsistentes. Em uma abordagem onde a aerossolização OVA começou 10 dias após a infecção por RSV em camundongos BALB/c, Schwarze et al. demonstraram que camundongos sensibilizados a OVA através das vias aéreas após a infecção por RSV desenvolveram aumento da AHR, e inflamação eosinofílica pulmonar e neutrofílica, associada à produção predominante de citocinas do tipo Th2. Além disso, o tratamento com anticorpos anti-IL-5 aboliu a RHA e a inflamação eosinofílica, mas não neutrofílica, tanto em grupos de exposição a VSR quanto a VSR, seguidos por OVA. Freihorst et al. mostraram uma IgG específica para OVA significativamente mais elevada nos ratos BALB/c infectados por RSV e com problemas de alergia do que nos controlos não infectados com OVA. Resultados similares têm sido relatados em cobaias e bezerros. Em contraste, Peebles et al. mostraram que a infecção por RSV antes da sensibilização alérgica estava protegida contra o desenvolvimento de AHR induzida por alergênios e inflamação alérgica das vias aéreas. Liu e Kimura observaram resultados semelhantes quando utilizaram o pólen de cedro japonês (JCP) como o alergênio . Estas discrepâncias podem reflectir a complexidade da infecção por RSV, diferenças entre as estirpes de vírus e a abordagem da infecção, tudo o que pode levar a diferenças na extensão das respostas Th1 e Th2. O historial genético dos ratos, a idade na infecção ou exposição ao alergénio, a exposição prévia ao VRS, ou a infecções alergénicas ou microbianas podem todos contribuir para as diferenças no equilíbrio Th1/Th2. Juntos, os dados sugerem que a resposta das vias aéreas ao alergênio pode depender do cenário imunológico do hospedeiro induzido pela infecção anterior por RSV.

Para imitar mais de perto a situação clínica humana, alguns grupos empregaram uma abordagem onde os camundongos BALB/c foram neonatalmente infectados com PVM seguida de sensibilização e desafio ao OVA, mas depois que as vias aéreas foram totalmente recuperadas da infecção pelo vírus . Neste modelo, descobriram que a infecção precoce pelo vírus ou a sensibilização e desafio dos alergénios eram variáveis independentes capazes de contribuir para o desenvolvimento da asma infantil e que estas interacções entre a infecção viral precoce e a sensibilização/desafio dos alergénios eram essenciais para o pleno desenvolvimento das características da asma infantil, incluindo a inflamação eosinofílica e uma resposta imunitária tendenciosa Th2. Isto pode explicar como a PVM, por si só ou em conjunto com a sensibilização alérgica, desencadeia um fenótipo semelhante ao da asma.

Além do OVA, o ácaro doméstico (HDM), um alergénio comum na asma, tem sido usado para induzir modelos experimentais de asma em ratos. Estudos examinando os efeitos da infecção por RSV em animais expostos ao HDM são menos comuns. Em um, a infecção por RSV 3 dias antes da sensibilização ao HDM aumentou a produção de anticorpos específicos de Der f e aumentou o número de eosinófilos sanguíneos. Como nos modelos OVA, a infecção por VSR exacerbou as respostas alérgicas pulmonares à exposição subsequente ao DMH . As infecções recorrentes por VRS após a sensibilização ao DMH aumentaram a síntese de citocinas Th2, IgE total sérica e MIP-1α, o que resultou em inflamação persistente das vias aéreas e hiper-responsividade das vias aéreas .

6. Caracterização das Consequências da Reinfecção por VRS

Comparado com outros vírus respiratórios, as infecções por VRS parecem mais frequentes e frequentemente mais graves no início da vida. O VRS tem sido implicado na mortalidade dos idosos. O pico de hospitalização com VSR é aos 2 meses de idade . Os bebés nesta idade têm as vias respiratórias mais estreitas e são mais susceptíveis à obstrução, uma característica proeminente da doença de VRS. As respostas imunológicas em geral são de menor magnitude e potencialmente menos eficazes em bebês jovens do que em crianças mais velhas ou adultos. Além disso, há um viés Th2 na resposta imunológica durante o período neonatal. Em comparação com os controles, foi encontrada uma maior freqüência de células T produtoras de IL-4 respondendo aos antígenos RSV e de gatos em crianças que foram hospitalizadas com bronquiolite RSV na infância. A infecção por VRS durante os primeiros 3 meses de vida induz uma resposta tendenciosa de Th2 em comparação com a infecção em bebês mais velhos . Como a infância é um período de maturação pulmonar rápida, uma inflamação grave das vias aéreas pode alterar permanentemente a estrutura pulmonar e resultar na remodelação das vias aéreas. No seu conjunto, todas estas características apontam para um período de maior susceptibilidade na primeira infância. Curiosamente, isto também se aplica a outros vírus, como o vírus da parainfluenza humana (HPIV) ou o vírus da gripe e, portanto, pode estar mais relacionado com a idade do hospedeiro do que com qualquer característica específica do vírus. No entanto, como o RSV infecta bebês muito cedo na vida, o impacto geral parece ser maior para o RSV. Este efeito da idade parece ser verdadeiro também para a sensibilização alérgica. A este respeito, a sensibilização aos alergénios numa idade precoce estabelece respostas celulares T de memória de longa duração que podem ser activadas após o desafio dos alergénios das vias aéreas, causando AHR meses após a sensibilização inicial em ratos .

Um aspecto importante da infecção por RSV é que a reinfecção é comum em crianças e está associada a sibilância e asma após um episódio de bronquiolite . A infecção num ambiente com tendência Th2 tem o potencial de afectar a qualidade geral e a natureza tanto das respostas primárias como das respostas de recordação. Quando as crianças se tornam sensibilizadas ao RSV e é estabelecida uma resposta imunológica de longa duração do tipo 2 nas vias aéreas, podem desenvolver disfunções recorrentes das vias aéreas (sibilância e talvez asma) na reexposição ao RSV. A reinfecção com RSV tem sido examinada em ratos. Culley et al. descobriram que a infecção primária de ratos neonatais (durante a primeira semana de vida) com RSV foi associada a respostas reduzidas e retardadas de IFN-γ . Após reinfecção, estes ratos desenvolveram uma perda de peso mais grave com uma resposta linfocitária tendenciosa Th2 e eosinofilia das vias aéreas em comparação com ratos inicialmente infectados com VSR numa idade mais avançada. Adotamos uma abordagem semelhante para examinar as consequências da reinfecção com RSV e para determinar como as respostas diferem se a infecção inicial foi em neonatos ou animais desmamados, em particular examinando as consequências na resposta das vias aéreas. Mostramos que ambas as faixas etárias podem desenvolver uma RAA significativa após uma ou três semanas de infecção primária com RSV. Quando reinfectados com RSV 5 semanas depois, os dois grupos etários desenvolveram respostas muito diferentes nas vias respiratórias. A infecção inicial por VSR com 3 semanas de idade desencadeou uma resposta protetora das vias aéreas após reinfecção caracterizada por um aumento da resposta inflamatória das vias aéreas consistindo principalmente de linfócitos, mas sem desenvolvimento de RHA, eosinofilia ou hiperprodução de muco. Em contraste, a infecção neonatal inicial falhou em proteger as vias aéreas na reinfecção e resultou em aumento da RHA, aumento da produção de IL-13 associada à hiperprodução de muco e eosinofilia das vias aéreas (Figura 1) . Além disso, a IL-13 mostrou-se crítica para o desenvolvimento do fenótipo tipo asma após reinfecção de camundongos inicialmente infectados como recém-nascidos.


(a)

(b)


(a)
(b)

Figura 1

Diferenças relacionadas com a idade nas respostas das vias aéreas. (a) Infecção primária, (b) infecção secundária.

Os mecanismos subjacentes responsáveis por estas diferenças etárias significativas não estão totalmente definidos. Em lactentes, foi demonstrada uma associação entre a gravidade da bronquiolite RSV e a produção deficiente de IFN-γ. Os bebés hospitalizados por doença grave das vias respiratórias inferiores devido a infecção por RSV tiveram uma produção inferior de IFN-γ a partir de células mononucleares sanguíneas em comparação com os que sofrem de doenças mais leves . Além disso, os níveis de IFN-γ medidos nos aspirados nasofaríngeos foram menores em bebês hospitalizados por bronquiolite grave por RSV em comparação com aqueles que apresentavam doença mais leve. Estes estudos clínicos sugerem que o IFN-γ tem um papel importante na determinação do resultado da doença mediada por RSV. Da mesma forma, em modelos animais, nós e outras pessoas constatamos que os neonatos demonstraram respostas mais baixas de IFN-γ à infecção inicial por RSV em comparação com ratos desmamados ou adultos. O papel protector do IFN-γ foi confirmado no modelo de reinfecção por RSV utilizando ratos com deficiência de IFN-γ . Aqui, quando a infecção inicial e a reinfecção foram realizadas em camundongos adultos, os camundongos com deficiência de IFN-γ desenvolveram uma RAA significativamente maior, eosinofilia das vias aéreas e hiperprodução de muco após a reinfecção em comparação com os camundongos WT, independentemente da ausência de diferenças significativas na resposta à infecção inicial. O fornecimento de IFN-γ durante a infecção neonatal primária impediu o desenvolvimento de RHA melhorada e histopatologia pulmonar após reinfecção com RSV. Estes resultados indicaram um papel crítico para o IFN-γ durante a fase inicial da infecção que ditou os resultados subsequentes da reinfecção com RSV. Isto também pode ser verdade em humanos, de modo que o fornecimento de IFN-γ na infância pode interferir com o desenvolvimento de respostas de vias aéreas alteradas na reinfecção numa idade mais avançada.

Anticorpos IgE específicos contra patógenos virais foram identificados em estudos clínicos após diferentes infecções virais, incluindo o VRS . Na maioria dos casos, o desenvolvimento de IgE específico do vírus tem sido associado a um resultado de doença mais grave . No modelo do rato, a infecção primária por RSV também pode levar à produção de IgE específica de RSV, o que pode contribuir para o desenvolvimento de respostas exageradas das vias respiratórias após a reinfecção. Assim, existe um certo paralelismo entre a sibilância mediada por RSV e a asma provocada por alergénios. No modelo de reinfecção do rato, demonstrámos que a IgE específica de RSV melhora o desenvolvimento da resposta das vias aéreas com polarização Th2 na reinfecção de ratos inicialmente infectados como recém-nascidos . Como a infecção por RSV leva a um aumento na produção de IgE específico de RSV, uma marca registrada das respostas de Th2, e o aumento da doença não é claro. Estudos recentes usando o vírus Sendai do rato (SeV) mostram uma nova luz sobre os potenciais mecanismos . Estes estudos mostraram que a infecção com o SeV do rato levou a um aumento da expressão do receptor de IgE de alta afinidade (FcεRI) nas CD do pulmão, e este era dependente do receptor de interferão tipo I. A ligação cruzada de FcεRI em CDL28 resultou na produção de CCL28, posterior recrutamento de células T CD4+ produtoras de IL-13 e desenvolvimento de metaplasia do muco. Assim, o desenvolvimento de IgE específico do vírus pode desempenhar um papel crítico na reinfecção-inflamação alérgica das vias aéreas e na inflamação das AHR.

7. Conclusões

Existem agora evidências suficientes que suportam a noção de que a infecção grave por VSR infantil está associada à sibilância recorrente e à asma mais tarde na infância. No entanto, os mecanismos subjacentes não estão totalmente definidos nem os achados são sempre consistentes, talvez sugerindo que fatores de risco genético e ambiental desempenhem um papel na dita dos resultados finais. No início da vida, a tendência para respostas tendenciosas ao Th2 é provavelmente uma variável importante, especialmente em hospedeiros que são atópicos ou predispostos a tornarem-se atópicos. A infecção por RSV em recém-nascidos pode influenciar tanto a resposta imunológica sistêmica quanto a resposta no pulmão. Isto, por sua vez, pode levar ao desenvolvimento de sintomas semelhantes aos da asma quando reexpostos ao VRS. Além disso, este cenário tendencioso Th2 visto com a reinfecção por RSV e o desenvolvimento de anticorpos específicos de IgE pode induzir alguma sensibilização cruzada ou baixar o limiar de respostas induzidas por alergénios. Esta combinação pode manifestar-se como um aumento da susceptibilidade à asma. Estudos no rato, embora não sejam substitutos completos da doença humana, forneceram informações valiosas para compreender as potenciais ligações entre a infecção por RSV e a asma.

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