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Medicina Kampo para cuidados paliativos no Japão

Prevenção da progressão maligna e metástase (Juzentaihoto, Hochuekkito)

A medicina tradicional japonesa Juzentaihoto é um medicamento multi-herbal de grau farmacêutico utilizado para a activação da hematopoiese e redução dos efeitos secundários da quimioterapia e radioterapia.

Ohnishi et al. relataram que a administração oral de Juzentaihoto por 7 dias antes da inoculação do tumor resultou em uma inibição dose-dependente das colônias tumorais hepáticas e uma taxa de sobrevida significativamente maior em comparação com o controle sem tratamento, e sem efeitos colaterais. Além disso, células naturais assassinas, macrófagos e células T desempenham papéis importantes na prevenção de metástases de células tumorais e macrófagos exsudados peritoneais ativados para se tornarem citostáticos contra as células tumorais do sistema imunológico do hospedeiro. Sugere-se que o Juzentaihoto inibe a progressão do tumor hepático de forma dose-dependente e que contribui para a sobrevivência a longo prazo.

Hochuekkito é uma fórmula de Kampo composta por dez drogas brutas de plantas. É utilizado para o tratamento da fadiga geral causada por constipações comuns ou pela vida comum. Hochuekkito melhorou a qualidade de vida (QOL) e o estado imunológico de pacientes idosos.

Kuroda et al. realizaram um estudo clínico em 162 pacientes que se queixaram de anorexia ou lassitude por causa de câncer geniturinário. A cada paciente foi administrado Hochuekkito (7,5 g/dia). A taxa de eficácia foi de 63,0%. A taxa de eficácia em anorexia foi de 48,4% e a em lassitude foi de 36,6%. Efeitos colaterais foram observados em 12 pacientes (7,4%), mas a maioria eram desordens gastrintestinais leves. Não foram observados efeitos adversos graves. Este estudo indica que Hochuekkito teve efeitos clínicos na caquexia para câncer geniturinário.

Modulação de fatores imunológicos e estresse cirúrgico (Hochuekkito, Daikenchuto)

Movibilidade intestinal após cirurgia gastrointestinal para remover o câncer freqüentemente é perturbada e resulta em sintomas intestinais pós-operatórios e QOL pobre porque órgãos gastrointestinais modulam a imunologia do corpo humano.

As células epiteliais intestinais situam-se na interface entre o lúmen e a lâmina própria ou gânglios linfáticos como as manchas de Peyer, onde mantêm a homeostase intestinal através da secreção quimiocinética.

Satoh et al. avaliaram os efeitos do Hochuekkito no tratamento de quinze pacientes idosos com fraqueza geral. Foi realizado um estudo multicêntrico, prospectivo, randomizado, duplo-cego, placebo-controlado com um N de um e desenho restrito ao respondedor. Apenas os respondedores foram randomizados em três grupos: um grupo ativo-placebo, um grupo placebo-ativo e um grupo ativo-ativo. O estudo consistiu em dois termos de 6 semanas com um período de washout de 2 semanas. O resumo dos componentes físicos da análise do Formulário Curto 36 da Pesquisa de Saúde (SF-36) foi significativamente melhorado no grupo tratado com Hochuekkito-. Quatro dos seis componentes (A-H: raiva-hostilidade, F: fadiga, T-A: tensão-ansiedade, C: confusão) foram melhorados no grupo Hochuekkito-tratado na análise do Perfil dos Estados de Humor (POMS). A atividade proliferadora de linfócitos melhorou no grupo Hochuekkito-tratado, mas não significativamente. Além disso, a população de células CD3 positivas e CD3CD4 duplamente positivas nos antigénios de superfície dos linfócitos periféricos aumentou no grupo tratado com Hochuekkito-. Foi sugerido que Hochuekkito melhorou a QOL e o estado imunológico de pacientes com fraquezas, como pacientes pós-operatórios.

A resposta inflamatória após a cirurgia está associada a várias complicações pós-operatórias. Endo et al. examinaram os efeitos do Daikenchuto na motilidade intestinal e na QOL pós-operatória dos pacientes. Dezessete pacientes que foram submetidos a gastrectomia total com interposição de bolsa jejunal para câncer gástrico foram designados aleatoriamente no estudo cruzado, com ou sem Daikenchuto, usando líquido 111in marcado e refeição de teste sólida 99mTc marcada. Além disso, foi realizado um estudo manométrico para medir a atividade contrátil com ou sem Daikenchuto. Os sintomas relacionados com a estase foram significativamente reduzidos por Daikenchuto. No teste de esvaziamento, Daikenchuto acelerou o esvaziamento de refeições líquidas e sólidas da bolsa. A bolsa mostrou rajadas de contrações, que foram aumentadas significativamente pela ingestão oral de Daikenchuto. Daikenchuto aumentou a motilidade intestinal e diminuiu os sintomas pós-operatórios de pacientes com gastrectomia total com interposição da bolsa jejunal.

Yoshikawa et al. relataram os efeitos de Daikenchuto na resposta inflamatória de pacientes após ressecção colorretal laparoscópica. Trinta pacientes submetidos a colectomia laparoscópica para carcinoma colorrectal foram divididos em um grupo Daikenchuto (grupo D, 7,5 g/dia desde o dia seguinte à cirurgia até ao sétimo dia de pós-operatório) e um grupo controle (grupo C). O tempo até a primeira flacidez foi significativamente menor no grupo D do que no grupo C. O nível da proteína reativa C (PCR) foi significativamente menor no grupo D do que no grupo C, no terceiro dia de pós-operatório. A administração de Daikenchuto suprimiu significativamente a inflamação pós-operatória após cirurgia para câncer colorretal.

A enterite induzida por radiação é um problema clínico grave para o qual não há um tratamento padrão atual. Takeda et al. avaliaram um paciente com enterite induzida por radiação cujos sintomas clínicos melhoraram muito com o tratamento com Daikenchuto administrado por via oral (7,5 g/dia). A distensão abdominal foi avaliada objetivamente com a tomografia computadorizada. Os sintomas gastrintestinais associados à enterite induzida por radiação foram controlados com sucesso com Daikenchuto. O tratamento com Daikenchuto pode ser útil para o tratamento da enterite induzida por radiação, de acordo com este estudo de caso.

Apoio nutricional para pacientes com câncer subnutrido (Rikkunshito)

Cachexia, uma das principais causas de morte relacionada ao câncer, é caracterizada pelo esgotamento dos tecidos muscular e adiposo, anorexia, astenia e hipoglicemia. Pacientes com cachexia têm carboidratos, lipídios e metabolismo de proteínas desarranjados, induzidos por citocinas inflamatórias.

Cheng et al. relataram quais abordagens herbais tiveram relatos de casos de cachexia associada ao câncer. Estes medicamentos fitoterápicos incluem Panax ginseng, Cimicifuga rizoma e Radix astragali, que são encontrados em Juzentaihoto, Hochuekkito, O’gonto e Rikkunshito.

Takeda et al. avaliaram o efeito orexigênico do Rikkunshito com foco na interação com o sistema de sinalização de ghrelin em pacientes com câncer com dispepsia induzida por quimioterapia. A administração oral de Rikkunshito potencializou a ação orexigênica de ghrelin através de vários mecanismos diferentes. Estudos humanos indicam que o Rikkunshito é uma opção terapêutica promissora para condições anorécticas, incluindo a síndrome de anorexia-cachexia.

Prevenção de efeitos secundários (neuropatia periférica, alodinia, hiperalgesia) de paclitaxel (Goshajinkigan)

Paclitaxel é utilizado para o tratamento de tumores sólidos como os do cancro da mama, ovário e pulmonar. No entanto, pode induzir neuropatia periférica e disfunção muscular grave. A quimioterapia Carboplatina/paclitaxel para câncer (TC therapy) exibe neurotoxicidade e comumente causa neuropatia periférica, que é difícil de lidar.

Kaku et al. relataram a eficácia do Goshajinkigan para pacientes com câncer de ovário ou endometrial que foram submetidos à TC therapy e desenvolveram neuropatia periférica. Os pacientes foram divididos aleatoriamente em Grupo A, com 14 pacientes (tratamento com vitamina B12), e Grupo B, com 15 pacientes (tratamento com vitamina B12 + Goshajinkigan). O período de observação foi de 6 semanas após o início do tratamento, e os itens de avaliação foram os seguintes: i) limiar de percepção atual do nervo periférico, ii) escala análoga visual para dormência, iii) grau de neurotoxicidade e iv) sintomas subjetivos de neuropatia periférica. Os itens foram comparados entre os grupos e não foram observadas diferenças significativas em nenhum item. Entretanto, a neurotoxicidade desenvolveu-se em alguns pacientes do grupo A após 6 semanas, enquanto não foi observada neurotoxicidade no grupo B. Além disso, a frequência de valores anormais foi significativamente menor no grupo B do que no grupo A. Portanto, Goshajinkigan pode inibir a progressão da neuropatia periférica após a quimioterapia.

Prevenção de uma neuropatia periférica por oxaliplatina (Goshajinkigan, Shakuyaku- kanzoto)

Oxaliplatina é utilizada no tratamento do câncer colorretal, mas causa neuropatias agudas e crônicas. A neurotoxicidade periférica é o principal fator limitante para a terapia com oxaliplatina. Goshajinkigan é um medicamento Kampo utilizado para o tratamento de vários sintomas neurológicos, incluindo dor e dormência. Mais recentemente, a fórmula tem sido relatada para prevenir clinicamente a neuropatia periférica induzida por oxaliplatina.

A combinação de 5-fluorouracil/ácido colínico mais oxaliplatina (FOLFOX) é um regime padrão para a quimioterapia do câncer colorretal metastático. O principal efeito tóxico dose-limitando a oxaliplatina é a neurotoxicidade. Kono et al. investigaram retrospectivamente o efeito de Goshajinkigan na neurotoxicidade periférica associada à terapia oxaliplatina. Noventa pacientes com câncer colorretal metastático que receberam terapia com FOLFOX6 foram designados para receber um dos seguintes adjuntos: Goshajinkigan oral (7,5 g/dia) (Grupo A), suplementação intravenosa de gluconato de cálcio e sulfato de magnésio (1 g cada antes e depois de FOLFOX) (Grupo B), Goshajinnkigan, gluconato de cálcio e sulfato de magnésio (Grupo C), ou nenhuma terapia concomitante (Grupo D). A incidência de neurotoxicidade periférica foi investigada quando a dose cumulativa de oxaliplatina excedeu 500 mg/m2. Quando a dose cumulativa de oxaliplatina excedeu 500 mg/m2, a incidência de neuropatia (todos os graus) nos Grupos A-D foi de 50,0, 100, 78,9, e 91,7%, respectivamente. Foi a menor no grupo que recebeu Goshajinkigan sozinho. A administração concomitante de Goshajinkigan reduziu a neurotoxicidade da oxaliplatina em pacientes que receberam quimioterapia para câncer colorretal.

Hosokawa et al. avaliaram os efeitos preventivos de Goshajinkigan e Shakuyaku- kanzoto sobre a neurotoxicidade induzida pela oxaliplatina com FOLFOX. Pacientes com câncer colorretal metastático que receberam FOLFOX6 ou FOLFOX4 modificado por três anos receberam Goshajinkigan (grupo A) ou Shakuyakukanzoto (grupo B). A taxa de resposta dos 38 pacientes com lesões mensuráveis foi de 50,0% (9/18) no grupo A e 65% (13/20) no grupo B, na dose cumulativa superior a 500 mg/m2. A administração da medicina tradicional japonesa pode reduzir a neurotoxicidade induzida pela oxaliplatina sem afetar negativamente a resposta tumoral em pacientes com câncer colorretal que se submetem à terapia com FOLFOX.

Prevenção da diarréia do irinotecano (Hangeshashinto)

O agente quimioterápico CPT-11 (irinotecano) tem mostrado resultados promissores como um único agente e em combinação quimioterapia para o tratamento do câncer colorretal e do câncer de pulmão de pequenas células. Foi estudada a prevenção da diarreia induzida pelo CPT-11, da alcalização oral e do controlo da defecação. A administração oral de antibióticos ou medicina Kampo para diminuir a atividade da beta-glucuronidase derivada de bactérias no intestino grosso foi relatada como sendo bem sucedida na prevenção de diarréia retardada. Quando ocorre diarréia retardada induzida por CPT-11, o tratamento convencional é a loperamida .

Mori K et al. conduziram um ensaio comparativo aleatório de 41 pacientes previamente não tratados com câncer pulmonar avançado de células não pequenas para investigar se o suporte com Hangeshashinto preveniria e controlaria a diarréia induzida por CPT-11. O regime de quimioterapia consistiu numa combinação de cisplatina e CPT-11. O TJ-14 (7,5 g/dia) foi administrado por via oral. Em comparação com o grupo controle, embora sem diferenças na freqüência de diarréia ou no número de dias em que os sintomas continuaram, o grupo Hangeshashinto mostrou uma melhora significativa nos graus de diarréia (P = 0,044), bem como uma freqüência reduzida de diarréia graus 3 e 4 (um paciente contra dez pacientes; P = 0,018).

Hibi et al. investigaram prospectivamente a influência do Hangeshashinto sobre os efeitos terapêuticos e adversos da quimioterapia e as alterações nos escores de QOL de pacientes com câncer gástrico metastático e colorretal de 2007 a 2008. Vinte pacientes que receberam terapia S-1/CPT-11 foram alocados aleatoriamente no grupo A (com Hangeshashinto) e B (controle). Enquanto os efeitos anti-tumor não diferiram significativamente entre estes dois grupos, os efeitos secundários graves de mais de grau 3 ocorreram com menos frequência no grupo A. Além disso, a diminuição dos escores de QOL no dia 15 foi melhorada no grupo A em comparação com o grupo B. Portanto, o Hangeshashinto poderia ser usado como medicamento de apoio na terapia combinada de S-1/CPT-11.

Prevenção de outros efeitos secundários da quimioterapia (O’rengedokuto)

Os agentes mais anticancerígenos causam xerostomia e mucosite, como estomatite e lesão da mucosa gastrointestinal, que está associada a infecções, diminuição da QOL, e descontinuação da quimioterapia em pacientes com malignidade.

Yuki et al. avaliaram retrospectivamente o efeito preventivo da administração oral de O’rengedokuto sobre a estomatite e diarréia induzida por drogas citotóxicas em 40 pacientes com leucemia aguda. A incidência de estomatite foi de 27,9% no grupo que recebeu O’rengedokuto, que foi significativamente menor comparado com 71,6% daqueles que receberam um gargarejo composto por alopurinol, gualenato de sódio e iodo povidona. Diarréia induzida por drogas foi observada em 9,3% do grupo O’rengedokuto, comparado com 31,7% do grupo controle. Estas observações indicam que o O’rengedokuto melhorou significativamente a mucosite causada por agentes anticancerígenos.

Outros

Relatos evocativos têm apresentado a eficácia dos medicamentos Kampo nos cuidados paliativos. Alguns artigos clínicos sobre a medicina Kampo têm relatado o efeito de Bakumondoto na tosse seca e sede, Hangekobokuto na disfasia e depressão, Kikyoto na estomatite e dor faríngea envolvida em radioterapia, e Yokukansan no delírio nos cuidados paliativos.

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Algumas pesquisas básicas indicam que a supressão da medula óssea pelo tratamento com TS-1 pode ser melhorada pela coadministração de Juzentaihoto ou Ninjin’yoeito. O Juzentaihoto também pode ser um medicamento eficaz na protecção contra os efeitos secundários induzidos pela cisplatina e carboplatina.

Estas fórmulas são conhecidas como “Hozai” ou “Rikizai” e são usadas para activar a hematopoiese e tratar a anorexia no Japão, mas falta a evidência da sua eficácia nos cuidados paliativos clínicos.

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