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Por qué algunas personas se enferman terriblemente con COVID-19

Puede que tenga un resoplido y se acabe. Puede tener fiebre, tos y una fatiga insoportable durante cinco o diez días. O puede acabar en un hospital, jadeando en unos pulmones congestionados, con una tormenta inmunológica en su cuerpo. Y es posible que no salgas vivo de la COVID-19.

¿Qué determina que alguien enferme desesperadamente de la enfermedad que está arrasando el planeta? Probablemente esté familiarizado con las amplias categorías de personas que se enfrentan a un mayor riesgo: los individuos de edad avanzada, los hombres, los que padecen ciertas afecciones crónicas y -sobre todo en Estados Unidos e Inglaterra- las personas de color. Pero los investigadores están profundizando en estos grupos para determinar las raíces subyacentes, tanto biológicas como sociales, de su vulnerabilidad. Los investigadores están relacionando el riesgo relacionado con la edad con las formas en que el sistema inmunitario cambia con los años, por ejemplo, y examinando las diferencias entre hombres y mujeres en las respuestas inmunitarias. Algunos científicos buscan variaciones genéticas que puedan aumentar la susceptibilidad. Otros destacan los factores sociales, ambientales y económicos que elevan el riesgo, incluido el racismo.

Para un individuo determinado, los elementos de riesgo se apilan como las capas de una muñeca rusa. El núcleo más interno incluye los genes, el sexo biológico y la edad. Los factores celulares y hormonales que acompañan a estas características afectan a la vulnerabilidad a los microbios infecciosos, incluido el SARS-CoV-2, el coronavirus causante de la pandemia. La segunda capa está formada por enfermedades y afecciones crónicas adquiridas a lo largo del tiempo, muchas de las cuales facilitan la entrada del virus en las células o dificultan que el organismo lo combata eficazmente. La capa más externa refleja las mellas acumuladas de las circunstancias externas: las condiciones de vivienda y trabajo, el escaso acceso a la atención sanitaria, el estado nutricional y la exposición a las toxinas y la contaminación. En el caso de las personas de color, estos aspectos sociales y económicos incluyen las tensiones acumuladas del racismo y la discriminación sistémicos.

Estas capas no son independientes. Con el envejecimiento, por ejemplo, llegan más enfermedades crónicas y, con demasiada frecuencia, un deterioro de las condiciones de vida, como la vivienda, el apoyo social y la seguridad alimentaria. Tampoco se conocen todos los factores de riesgo que contribuyen a una infección que surgió hace poco más de ocho meses. Sin embargo, al aplicar la ciencia existente a los datos emergentes sobre las características que componen estas capas, los investigadores dicen que se puede empezar a dar sentido a la dramática gama de gravedad de COVID-19.

Cómo influye la edad en la inmunidad

La edad es probablemente el mayor determinante de cómo enferma alguien por el coronavirus. En China, donde comenzó la pandemia, la persona media con una infección confirmada tenía un 2,3% de posibilidades de morir. Pero para las personas de entre 70 y 79 años, era del 8%, y para los mayores de 80 años, del 14,8%. En la ciudad de Nueva York, casi la mitad de las muertes confirmadas se produjeron entre personas mayores, de 75 años o más, y otra cuarta parte entre los de 65 a 74 años. Un análisis de 17 millones de personas en Inglaterra, publicado en Nature en julio, concluyó que los pacientes mayores de 80 años tenían al menos 20 veces más probabilidades de morir a causa de la infección que los que tenían 50 años.

«La edad fue nuestro mayor factor de predicción del resultado», afirma Mangala Narasimhan, director regional de cuidados críticos de Northwell Health, el mayor proveedor de servicios sanitarios del área de Nueva York, y coautor de un informe publicado en JAMA sobre las características de 5.700 pacientes hospitalizados por COVID-19. La densa concentración de ancianos en residencias, donde las infecciones pueden propagarse rápidamente y la prevención suele ser inadecuada, es claramente una de las razones de esta correlación. Pero la biología es otro factor, en particular el envejecimiento del sistema inmunitario.

A medida que pasan las décadas, el cuerpo humano se vuelve menos eficaz para combatir las infecciones. Este declive es una de las razones por las que aproximadamente el 90 por ciento de las muertes por gripe en Estados Unidos se producen entre personas de 65 años o más y por las que las vacunas son menos protectoras en los ancianos. Básicamente, nuestras células defensivas se reducen en número y variedad. Y al igual que los viejos guerreros, se orientan más a librar las batallas de ayer contra enemigos conocidos que a enfrentarse a algo nuevo, como la última cepa de gripe o el nuevo coronavirus.

Con la edad, las células B, que fabrican anticuerpos, y las células T, algunas de las cuales matan directamente a las células infectadas y otras alertan a las células B, ya no se producen en grandes cantidades en la médula ósea y el timo, respectivamente. Al final, la producción casi se detiene. «Se pasa de una manguera de incendios a los ocho años a un grifo que gotea cuando se tienen 80 años», explica el inmunólogo Kenneth Dorshkind, profesor de patología y medicina de laboratorio de la Universidad de California en Los Ángeles. Los adultos mayores mantienen poblaciones de estas células inmunitarias esenciales en los ganglios linfáticos y el bazo, pero «desarrollan defectos con la edad, por lo que no funcionan tan bien», dice.

Por ejemplo, a medida que las personas envejecen, tanto el tallo como los brazos de la molécula de anticuerpos en forma de Y se vuelven menos flexibles. Esto limita la capacidad del organismo de modificarlos para adaptarlos a un invasor desconocido. Como resultado, los anticuerpos pueden no bloquearse tan eficazmente. Las células T, por su parte, pierden gran parte de la variedad de receptores que les permiten responder a diversos patógenos, y pueden carecer del vigor necesario para multiplicarse rápidamente en respuesta a la infección, afirma Jörg Goronzy, inmunólogo que estudia el envejecimiento de las células T en la Universidad de Stanford. «Los ancianos sanos han perdido al menos el 75% de su repertorio de receptores de células T», calcula. «En un momento dado, podemos carecer de los receptores que tienen un ajuste óptimo» para el microbio invasor.

Las personas mayores también son mucho más propensas a las enfermedades crónicas que implican una inflamación de bajo grado, lo que parece comprometer aún más el sistema inmunológico. Goronzy afirma que no está claro si el sistema inmunitario geriátrico recurre a una mayor inflamación para proteger el organismo o si la inflamación llega primero y deteriora las defensas. Sospecha que se trata de una combinación de ambas cosas. Tanto él como Dorshkind predicen que si se dispone de una vacuna contra el coronavirus, probablemente será menos protectora para las personas mayores. Al igual que con la vacuna contra la gripe, puede ser necesaria una dosis extra fuerte o algún tipo de refuerzo.

Por qué a los hombres les va peor

El sexo también contribuye a la gravedad del COVID-19: los hombres tienen aproximadamente el doble de probabilidades de morir de la infección que las mujeres, aunque la diferencia de género varía un poco de un lugar a otro. En Italia, por ejemplo, el 70% de los fallecidos en esta primavera eran hombres; en Estados Unidos, la cifra era del 59%. No está claro si los hombres también son más propensos a contraer la infección, debido a los sesgos y a las discrepancias de cada país en cuanto a quién se somete a las pruebas del virus. Pero a nivel mundial, «los datos de la tasa de mortalidad son más sólidos y coherentes», afirma la bióloga molecular Sabra Klein, codirectora del Centro Johns Hopkins para la Investigación sobre la Salud de la Mujer, el Sexo y el Género.

Klein ve tres factores biológicos plausibles en la supervivencia relativa de las mujeres. En primer lugar, el sistema inmunológico femenino es simplemente más fuerte en casi todos los niveles, en parte porque las hormonas femeninas de estrógeno tienden a amplificar el sistema inmunológico, mientras que las hormonas masculinas de andrógenos tienden a reducirlo. (Un sistema hipervigilante es un arma de doble filo para las mujeres, que pagan un precio al tener un mayor riesgo de enfermedades autoinmunes.)

«Cuando el sistema inmunitario femenino ve un virus, tendemos a montar una respuesta mucho más rápida, y la magnitud suele ser mayor», dice Klein. Esta ventaja, que incluye la respuesta de los anticuerpos, se ha demostrado con otras infecciones y reacciones a las vacunas y en modelos de ratón del anterior coronavirus del SARS, que también mató a más hombres que mujeres. Es posible que las mujeres hayan desarrollado un sistema inmunitario más fuerte para permitir que los anticuerpos, las señales intercelulares denominadas citoquinas y otros mecanismos de defensa se transmitan a sus bebés en el útero y a través de la leche materna.

Un segundo factor en la diferencia de sexos, dice Klein, es que «cuando empiezan a llegar a los 50 y 60 años, los hombres tienen más afecciones subyacentes -enfermedades cardíacas, hipertensión, diabetes- que empeoran los resultados del coronavirus. Las mujeres tienden a desarrollar estas dolencias algo más tarde, lo que podría ayudar a explicar por qué la discrepancia entre la mortalidad masculina y femenina en EE.UU. parece mayor en el rango de edad de 45 a 64 años.

Un tercer posible contribuyente son las diferencias entre los genes de los cromosomas sexuales femeninos X y masculinos Y. «Resulta que hay más de 60 genes asociados a la función inmunitaria en el cromosoma X», dice Klein. Algunos están implicados en la producción de interferones, moduladores clave de la respuesta del organismo a los virus. «Mi grupo y otros han demostrado que las mujeres muestran una mayor expresión de algunos de estos genes que los hombres», añade Klein, «y esto puede tener un significado funcional».

El comportamiento también puede influir en la mayor tasa de mortalidad masculina. En muchas culturas, los hombres son más propensos a fumar, un hábito relacionado con un peor pronóstico. Las mujeres, en cambio, se inclinan por una conducta más protectora. Según un metaanálisis de 2016 realizado por Kelly Moran y Sara Del Valle, ambas del Laboratorio Nacional de Los Álamos, ellas eran un 50% más propensas que los hombres a llevar una mascarilla, lavarse las manos y evitar el transporte público durante las primeras epidemias de enfermedades respiratorias, como la gripe aviar y el SARS. Estas diferencias de género en la actitud y el comportamiento han continuado en la actual pandemia, según una encuesta realizada en marzo y abril por la Oficina Nacional de Investigación Económica. Las respuestas de 21.649 personas de ocho países desarrollados indicaron que las mujeres son más propensas a tomarse en serio el COVID-19 y a aceptar cumplir las medidas de seguridad pública.

Vulnerabilidad genética

Otros genes además de los de los cromosomas sexuales podrían influir en la vulnerabilidad al COVID-19. Andrea Ganna y Mark Daly, ambos del Instituto de Medicina Molecular de la Universidad de Helsinki, han organizado un consorcio mundial denominado Iniciativa Genética del Huésped de la COVID-19 para buscar variaciones genéticas que puedan hacer que las personas tengan un mayor o menor riesgo de enfermar gravemente (la mayoría de las variantes afectan a los genes de forma sutil sin interferir en sus funciones principales). Algunos de los hallazgos más intrigantes hasta ahora proceden de un estudio de 1.980 pacientes de Italia y España que se publicó en el New England Journal of Medicine. Los investigadores identificaron un grupo de variantes en el cromosoma 3 que se asocian con la enfermedad grave y la insuficiencia respiratoria en los pacientes con COVID-19. Algunos de los genes codifican moléculas clave del sistema inmunitario denominadas citoquinas. Otro codifica una proteína que interactúa con la puerta molecular que el virus utiliza para entrar en las células: una enzima de superficie denominada enzima convertidora de angiotensina 2, o ECA2.

Más tímidamente, los investigadores descubrieron que los genes del cromosoma 9 que determinan el tipo de sangre podrían estar relacionados con el riesgo, poniendo a las personas con sangre del tipo A en un peligro ligeramente mayor de sufrir una enfermedad grave. «El jurado aún no ha decidido» sobre este hallazgo, dice Ganna, porque un análisis más amplio no lo confirmó. «Pero la señal en el cromosoma 3 es real y se ha reproducido con solidez. Una segunda iniciativa genética, dirigida por Jean-Laurent Casanova, de la Universidad Rockefeller, y Helen Su, del Instituto Nacional de Alergias y Enfermedades Infecciosas, busca genes que puedan ayudar a explicar dos tipos de pandemias atípicas. El primer grupo está formado por individuos jóvenes, por lo demás sanos, que desarrollan COVID-19 grave o, como dice Casanova, «el tipo que corre una maratón en 2019 y luego está en la UCI, intubado». El segundo grupo comprende a las personas que siguen sin infectarse a pesar de una exposición extrema, como el cónyuge negativo al virus de un paciente enfermo. «Probaremos la hipótesis de que algunos de ellos son portadores de variaciones de un solo gen que les hace naturalmente resistentes a la entrada del virus», dice Casanova. Tal gen, si existe, sería análogo a uno descubierto en 1996 llamado CCR5 delta 32, que confiere resistencia al VIH.

La identificación de genes que proporcionen inmunidad o eleven la vulnerabilidad, aunque sus efectos sean pequeños, podría ofrecer pistas útiles para el desarrollo de fármacos para el COVID-19, afirman Ganna y Casanova.

Cómo los trastornos subyacentes aumentan los riesgos

Desde los primeros días de la pandemia, ha quedado claro que los pacientes con ciertas enfermedades crónicas están especialmente en peligro por el SARS-CoV-2. El informe de JAMA sobre 5.700 pacientes que fueron hospitalizados por COVID-19 en la ciudad de Nueva York y sus alrededores descubrió que el 94% tenía al menos una enfermedad crónica y el 88% tenía más de una.

A mediados de junio, los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades de EE.UU. publicaron un análisis de 287.320 casos confirmados de los que se informaba de enfermedades acompañantes. En él se mostraba que las más comunes eran las enfermedades cardiovasculares (en el 32% de los pacientes), la diabetes (30%) y las enfermedades pulmonares crónicas (18%). Las personas con COVID-19 que tenían dolencias crónicas como éstas tenían seis veces más probabilidades de ser hospitalizadas y 12 veces más probabilidades de morir que las que no las tenían.

Las afecciones de alto riesgo comparten un par de cosas. En primer lugar, la mayoría están asociadas a una inflamación crónica de bajo grado, que compromete la función del sistema inmunitario. Aunque los mecanismos precisos por los que la inflamación lo hace no están claros, hay varios sospechosos principales. Uno de ellos, al menos en las personas con sobrepeso significativo, es la actividad de las células grasas, que producen una serie de sustancias inflamatorias como la interleucina-6. «Las personas con exceso de tejido graso pueden tener una respuesta inmunitaria desregulada y no ser capaces de contrarrestar una infección grave», afirma Erin D. Michos, cardióloga y epidemióloga de la Facultad de Medicina de la Universidad Johns Hopkins.

La diabetes, la hipertensión, las enfermedades cardiovasculares y la obesidad tienen algo más en común, observa Narasimhan: «Todas presentan un aumento de la ECA2». El aumento de la expresión de la proteína en estas condiciones podría dar al virus más puntos de entrada en todo el cuerpo. Los médicos ya saben que el SARS-CoV-2 entra en el huésped a través de las vías respiratorias y ataca los pulmones. Pero hay pruebas adicionales que sugieren que puede pasar a otros tejidos ricos en ACE2, como el corazón y los riñones. Cuando llega a esos órganos, el daño -ya sea por el propio virus o por la lucha del organismo para contenerlo- puede incluir coágulos de sangre y accidentes cerebrovasculares, lesiones renales, ataques cardíacos, insuficiencia cardíaca y arritmias.

Michos afirma que las afecciones crónicas preexistentes ponen en peligro a los pacientes con COVID-19 de múltiples maneras. En el nivel más elemental, las personas con estas dolencias tienen menos «reserva cardiopulmonar» a la que recurrir cuando el cuerpo está luchando contra una infección respiratoria masiva. La falta de oxígeno de los pulmones abrumados obliga al corazón a trabajar tanto que puede fallar, sobre todo si su capacidad ya está limitada por el estrechamiento de las arterias o una enfermedad cardíaca. «Es como una tremenda prueba de esfuerzo», dice Michos. Otra vía de peligro son las ya infames crisis del sistema inmunitario conocidas como tormentas de citoquinas, que pueden dañar aún más órganos que ya son frágiles.

Los peligros de la desigualdad y el racismo

Más allá de las capas internas, una amplia gama de factores de estrés externos también configuran la vulnerabilidad a un virus como el SARS-CoV-2. A medida que la pandemia ha ido desgarrando a la población de Estados Unidos, se ha cobrado un número desigual de víctimas. El análisis de los CDC de mediados de junio examinó 599.636 casos en EE.UU. en los que se informó de la raza y el origen étnico. Descubrió que el 33% se produjo en personas de origen latino y el 22% en personas de raza negra, a pesar de que estos grupos forman, respectivamente, sólo el 18% y el 13% de la población estadounidense. Algunos grupos de nativos americanos, como los navajos, también están siendo tremendamente afectados. La mortalidad también es desproporcionada: En general, los estadounidenses de raza negra mueren a un ritmo que duplica el de los blancos. En algunos estados, sus muertes se producen a un ritmo cuatro o cinco veces mayor.

Muchos factores contribuyen a este excesivo número de víctimas, pero se derivan de las actitudes y acciones sesgadas de la sociedad estadounidense, no de la biología de los negros estadounidenses, dice la epidemióloga y médico de familia Camara Phyllis Jones, de la Escuela de Medicina Morehouse. «La raza no te pone en mayor riesgo. El racismo te pone en mayor riesgo», dice Jones, que fue presidenta de la Asociación Americana de Salud Pública. «El racismo te pone en mayor riesgo a través de los dos mecanismos de estar más infectados porque estamos más expuestos y menos protegidos, y luego, una vez infectados, tenemos más probabilidades de tener un curso muy grave y morir».

El mayor riesgo de contraer el virus se produce tanto en el trabajo como en casa. Un análisis realizado para Bloomberg descubrió, por ejemplo, que sólo el 19,7% de los trabajadores negros estaban en condiciones de trabajar a distancia durante los cierres, frente al 29,9% de los trabajadores blancos. Una mayor proporción de los puestos de trabajo ocupados por personas de color son esenciales pero mal pagados. Se trata de puestos como el de auxiliar sanitario a domicilio, trabajador de tienda de comestibles, empacador de carne, repartidor y ordenanza de hospital, puestos que requieren un contacto constante con el público o condiciones de hacinamiento con los compañeros de trabajo, lo que conlleva una alta exposición al coronavirus. Estos trabajos no cuentan con las protecciones, como el teletrabajo, que se ofrecen a quienes ocupan puestos mejor pagados. Para estos trabajadores, dice Jones, «el equipo de protección personal ha tardado mucho en llegar».

Además, dice, muchas personas de color viven en barrios de alta densidad y bajos ingresos. «Estás en un apartamento de una habitación en el que viven cinco personas, y una es tu abuela», relata Jones. «No puedes aislarte de forma segura, así que la gente está más expuesta por los miembros de la familia que son trabajadores de primera línea que han salido y luego traen la infección a casa». Además, en comparación con los estadounidenses de raza blanca, una mayor proporción de miembros de grupos minoritarios están recluidos en prisiones y duermen en refugios para personas sin hogar, donde las infecciones se propagan rápidamente.

Cuando las personas de color contraen el coronavirus, corren más riesgo de enfermar gravemente porque soportan una mayor carga de enfermedades crónicas que pueden hacer que el COVID-19 sea más mortal. Los estadounidenses de raza negra, por ejemplo, sufren un 40% más de hipertensión y un 60% más de diabetes que los estadounidenses de raza blanca. Los nativos americanos, por su parte, tienen el doble de probabilidades de padecer diabetes que los americanos blancos. Las desigualdades estructurales -como los barrios que carecen de opciones alimentarias de alta calidad, la ausencia de lugares seguros y de tiempo de ocio para hacer ejercicio, y la mala calidad del aire- contribuyen a estos elevados niveles de enfermedad, señaló Sherita Hill Golden, endocrinóloga de Johns Hopkins Medicine, en un seminario celebrado en mayo sobre las disparidades raciales y la COVID-19.

El peor acceso a la atención médica y la discriminación dentro del sistema sanitario se suman a estas cargas. Cuando la pandemia se agravó a principios de la primavera, muchas personas de color tuvieron dificultades para hacerse la prueba del COVID-19. «Los lugares donde se realizaban las pruebas solían estar situados en barrios más acomodados», afirma Jones. «O había pruebas en el coche. Y ¿qué pasa si no tienes un coche?»

Golden señala que el miedo a las autoridades de inmigración y la preocupación por la nueva regla de carga pública de la administración Trump -que dificulta que las personas que usan Medicaid obtengan un estatus migratorio legal- podría estar llevando a las personas indocumentadas a «evitar el uso de servicios que de otro modo podrían haber utilizado»

Los epidemiólogos que estudian las desigualdades de salud han encontrado que los factores de estrés de por vida relacionados con la discriminación racial y étnica tienen un efecto directo en la salud. Se cree que los niveles elevados de hormonas del estrés, como el cortisol y las catecolaminas, median en este desgaste y agravan el daño a los tejidos. Como resultado, los negros estadounidenses tienden a desarrollar hipertensión, glaucoma y algunos otros trastornos asociados al envejecimiento antes que los blancos. Arline Geronimus, profesora de salud pública de la Universidad de Michigan, ha bautizado este fenómeno como «weathering». Su investigación indica que este envejecimiento prematuro no puede explicarse por la pobreza y postula que es el resultado directo de la injusticia y los prejuicios basados en la raza.

A medida que estos y otros factores de riesgo de la COVID-19 se hacen más evidentes, dicen los médicos y los científicos, las autoridades sanitarias deben cambiar los recursos e intensificar la protección de las comunidades, los grupos y las personas más vulnerables. Ese esfuerzo ha comenzado a realizarse en las residencias de ancianos, por ejemplo, aunque sólo después de tremendas pérdidas de vidas. Las pruebas de diagnóstico del virus son uno de esos recursos. «Sabemos que hay comunidades de mayor riesgo, y tenemos que hacer más pruebas allí», dice Jones. Y eso significa examinar a personas sin síntomas que son capaces de propagar el virus sin saber que están infectadas. «Si nos limitamos a examinar sólo a las personas sintomáticas», advierte, «sólo estaremos documentando el curso de la pandemia, pero perderemos la oportunidad de cambiar el curso de la pandemia».

A nivel individual, la gente debe hacer un balance de cada capa de su propia vulnerabilidad, desde la biológica hasta la social, y hacer lo que pueda para mitigar los peligros mediante prácticas específicas para la pandemia, como el distanciamiento social, el uso de máscaras y evitar las multitudes. (También es importante tratar de mantener hábitos saludables, como una buena dieta y el ejercicio regular, aunque las circunstancias actuales pueden dificultar la tarea). Al mismo tiempo, conviene recordar que los análisis de grupos de riesgo reflejan medias. Un individuo puede no tener factores de riesgo evidentes y aun así acabar desesperadamente enfermo o muerto. «El único trabajo de este virus es replicarse», señala Jones. «Se abrirá paso entre todos los susceptibles que pueda encontrar».

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