Articles

Wat is nieuw in de behandeling van colitis ulcerosa en diverticulitis

Onze kennis van colitis ulcerosa en diverticulitis is aan het veranderen, volgens Jonathan Terdiman, MD, die leiding geeft aan de afdeling gastro-enterologie van de University of California, San Francisco. Dr. Terdiman, die sprak op UCSF’s management van de gehospitaliseerde patiënt conferentie afgelopen herfst, wees op nieuwe ontwikkelingen in de behandeling van deze aandoeningen, evenals veel voorkomende fouten die clinici maken.

Physici herkennen vaak niet snel genoeg, bijvoorbeeld, wanneer ulceratieve colitis patiënten steroïden afbreken. Artsen moeten ook veranderen hoe ze infliximab bij die patiënten doseren.

Even verdergaand: deskundigen ontwikkelen nu een nieuwe manier van denken over diverticulaire ziekte, waarbij ze het meer zien als een immuunaandoening dan als een infectie. Dat nieuwe paradigma, legde Dr. Terdiman uit, zou de behandeling en het beheer in grote lijnen kunnen beïnvloeden.

Een ulceratieve colitis-diagnose
Ulceratieve colitis, die varieert van mild tot fulminant, komt met veel voorspellers van slechte uitkomst. “Met ‘slechte uitkomst,’ bedoelen we mensen die uiteindelijk het ziekenhuis verlaten zonder hun dikke darm,” zei Dr. Terdiman.

“Infliximab is niet alleen een inductiemedicijn, maar een onderhoudsmedicijn.”

~ Jonathan Terdiman, MD
University of California, San Francisco

Deze voorspellers omvatten de frequentie van de ontlasting (meer dan acht per dag, of meer dan vijf per dag na drie dagen intraveneuze therapie), het percentage bloederige ontlasting, een koorts van meer dan 37.5 graden, een hartslag van meer dan 90 slagen per minuut, en een CRP groter dan 25.

Gastro-enterologen bevestigen de diagnose meestal met een onvoorbereide sigmoïdoscopie. “Ulceratieve colitis is visueel verschillend van infectieuze colitis of de ziekte van Crohn,” legde hij uit. “Dat is zeer relevant in termen van het kiezen van initiële en daaropvolgende therapieën.” (Biopsieën helpen ook bij het vaststellen van de diagnose.)

Voor patiënten bij wie de diagnose al is gesteld en die in therapie komen, kan de flex-sig ook onthullen of de ziekte van de patiënt wordt gecompliceerd door infectie, cytomegalovirus (CMV) het belangrijkst. Hoewel CMV niet zo vaak voorkomt bij nieuw gediagnosticeerde patiënten die niet immuungesuppresseerd zijn, “bij patiënten met ernstige colitis ulcerosa die met deze medicijnen worden opgenomen, heeft 20% tot 30% CMV.”

Als sigmoïdoscopie ernstige endoscopische colitis aantoont met diepe of uitgebreide zweren en loslating van het slijmvlies, hebben patiënten meer dan 50% kans dat ze een colectomie nodig hebben. Degenen met matige endoscopische colitis (oppervlakkige zweren of diepe maar niet uitgebreide zweren) hebben een kans van 20%.

Geassocieerde infecties
Bij de behandeling van colitis ulcerosa is er absoluut geen regel dat patiënten routinematig breedspectrum antibiotica moeten krijgen.

Dat gezegd hebbende, C. diff komt zeer vaak voor bij colitis ulcerosa patiënten. “We hebben een 40% regel,” zei Dr. Terdiman. “Veertig procent van de patiënten die worden opgenomen voor acute of ernstige colitis ulcerosa, met een nieuwe of gevestigde diagnose, hebben C. diff.” Verder heeft 40% van degenen met zowel colitis als C. diff geen voorafgaande blootstelling aan antibiotica, terwijl 40% van de patiënten met acute of ernstige colitis ulcerosa en C. diff een colectomie zullen ondergaan. Orale vancomycine is de eerstelijnstherapie.

Wat CMV betreft, discussiëren artsen over hoe belangrijk het is om het te behandelen. Dr. Terdiman ziet soms clinici deze fout maken: patiënten van de immuunsuppressie afhalen om de infectie te behandelen. “De ernstige colitis is de drijvende kracht hierachter, en als patiënten weinig of geen virale insluitsels hebben, is het misschien niet nodig om de CMV te behandelen.” Hij neigt naar het behandelen van zowel het virus als de colitis, door patiënten ganciclovir of orale valganciclovir te geven.

In de tussentijd is het je doel om het colon van de patiënt te redden, “dus je zult een vrij krachtige kortetermijntherapie nodig hebben.” Patiënten moeten hepatitis B-serologieën laten opsturen en onmiddellijk worden geëvalueerd op latente tuberculose.

“Zorg ervoor dat ze oppervlakte-antilichaam positief zijn en niet oppervlakte-antigeen positief,” zei Dr. Terdiman. Maar de meest urgente taak is om ze te beginnen met IV steroïden. “We wachten niet tot het infectie-onderzoek terug is om dat te doen.” Hoewel het waarschijnlijk niet veel verschil zou maken om de steroïden 12 uur uit te stellen, “wachten we niet.”

Dosering IV steroïden
IV steroïden zullen tussen 60% en 80% van deze patiënten redden. De dosering is in principe een milligram per kilogram, dus kleinere patiënten krijgen 40 mg. “We gaan tot 60 mg voor een groter persoon, maar zelden meer,” zei Dr. Terdiman.

Hij benadrukte ook dat patiënten de volledige dosis in één keer nodig hebben. “Er is geen voordeel aan continue infusie of het splitsen van de dosis.” Terwijl hij ziet dat overgedragen patiënten vier keer per dag 120 mg krijgen, “verhoogt dat alleen hun complicatiegraad en immuunsuppressie zonder enig voordeel voor de behandeling.”

De andere grote fout die “de hele tijd gebeurt,” zei Dr. Terdiman, is patiënten tien dagen of twee weken lang steroïden blijven geven als ze niet aan de beterende hand zijn.

“Binnen 72 uur kan die patiënt beter duidelijk verbeterd zijn,” zei hij. Als de patiënt op dag 3 nog steeds hoge koorts of CRP heeft of meervoudige of bloederige ontlasting waarvoor een transfusie nodig is, “dan is dat steroïdenfalen. Je hoeft niet te wachten tot dag 5 of dag 7.”

Standaard van zorg: infliximab
Wat is je volgende stap? Veel ziekenhuisartsen in de zaal wilden een patiënt die geen steroïden krijgt, cyclosporine geven. “Dat is niet meer wat we doen,” zei Dr. Terdiman. Hoewel IV cyclosporine een hoog korte termijn reddingspercentage oplevert, moeten patiënten nog steeds binnen enkele maanden worden overbrugd naar een immunosuppressivum zoals azathioprine of 6-mercaptopurine, die komen met hoge risico’s en lange termijn uitvalpercentages.

In plaats daarvan is de standaard van zorg nu om te beginnen met IV infliximab. “Het grote verschil is dat infliximab niet alleen een inductiemedicijn is, maar ook een onderhoudsmedicijn,” merkte Dr. Terdiman op. Een meta-analyse gepubliceerd in het april 2016 nummer van het American Journal of Gastroenterology waarin infliximab werd vergeleken met cyclosporine, vond dat infliximab geassocieerd was met een hogere behandelings-respons en een lager 12-maanden colectomiepercentage.

Er is echter geen voordeel aan het combineren van de twee middelen, wat te veel immunosuppressie zou produceren. “Als je eenmaal voor het een of het ander kiest, ga dan niet verder.” Als je een van deze middelen kiest en het faalt, “heeft die patiënt een colectomie nodig als hij of zij nog steeds ziek is.”

Doseringsstrategieën
Zelfs met infliximab, ga je niet iedereen’s dikke darm redden. Eén probleem is dat patiënten te veel van het medicijn verliezen en geen adequaat niveau kunnen handhaven. Hoewel je infliximab kunt aantonen in de ontlasting van alle patiënten die het innemen, verliezen ze de grootste hoeveelheid in de eerste dagen na de infusie – en niet-responders verliezen nog veel meer.

“Vroeger gaven we dit medicijn één keer in de standaarddosis – 5 mg per kilogram – en wachtten dan twee weken tot de volgende dosis was gepland,” zei hij. In plaats daarvan “controleren we nu heel snel en agressief de niveaus binnen een paar dagen.”

Occasioneel ontwikkelen sommige patiënten snel een antilichaam tegen infliximab. “In dat geval moet je van middel veranderen.” Veel vaker is het niveau van het medicijn te laag. “Je moet ze meteen meer infliximab geven, niet over twee weken.”

Een kleine studie gepubliceerd in het februarinummer 2015 van Clinical Gastroenterology and Hepatology keek naar een andere infliximab-strategie: versnelde dosering.

“In plaats van nul, twee of zes weken te wachten zonder te worden geleid door niveaus, gaven ze patiënten drie doses binnen twee weken,” wees Dr. Terdiman erop. “Ze bleven de patiënten gewoon doseren, die uiteindelijk veel minder colectomie kregen.”

Hij gebruikt geen versnelde dosering in zijn eigen praktijk. En hij blijft de niveaus van patiënten controleren “omdat voor sommigen de standaarddosis voldoende is.” Maar hij gaf de volgende grote les mee: “Wees niet passief. Omdat we vaak lage niveaus terugkrijgen bij zeer zieke patiënten, geven we ze een dubbele dosis voor hun eerste dosis en kijken dan hoe ze het doen. We wachten niet langer dan drie of vier dagen.”

Patiënten bij wie de medische therapie binnen zeven of tien dagen faalt, hebben een colectomie nodig. “De operatie die ze altijd zouden moeten hebben,” wees hij erop, “is een totale abdominale colectomie met een eind-ileostomie en een Hartmann pouch.”

Diverticulose en diverticulitis
Diverticulaire ziekte is heel gebruikelijk, zei Dr. Terdiman, met 70% van de Amerikanen die tot de leeftijd van 80 jaar leven met diverticulose, de aandoening van het hebben van diverticula in de dikke darm.

De overgrote meerderheid van de patiënten blijft asymptomatisch. Anderen kunnen diverticulaire ziekte hebben, waaronder symptomatische ongecompliceerde diverticulaire ziekte (SUDD) en diverticulitis, die acuut of chronisch en recidiverend kan zijn. Een subgroep van patiënten met chronische recidiverende diverticulitis heeft eigenlijk segmentale colitis geassocieerd met diverticulitis of SCAD.

Jongere diverticulosepatiënten hebben veel hogere complicatiepercentages, en hun diverticulaire ziekte heeft de neiging agressiever te zijn. Leeftijd is een risicofactor voor het krijgen van gecompliceerde ziekte, hoewel patiënten een lager risico op complicaties hebben naarmate de leeftijd van diagnose toeneemt. Risicofactoren zijn onder meer NSAID’s, steroïden en opiaten, terwijl statines en calciumkanaalblokkers beschermend kunnen werken.

Daarnaast wordt het steeds duidelijker, legde Dr. Terdiman uit, dat diverticulose-en de progressie ervan naar diverticulitis in families voorkomt, met genetische factoren die verantwoordelijk zijn voor maar liefst 50% van het risico van de patiënt. “We weten steeds meer dat dit een immuunstoornis is, een vorm van inflammatoire darmziekte,” zei hij. “Het is niet echt een infectieziekte veroorzaakt door een mechanische obstructie, zoals een diverticula.” (Zie “Een nieuw paradigma van diverticulaire ziekte.”) Vezels helpen het risico van patiënten om een gecompliceerde ziekte te krijgen met 25% of 30% te verminderen. Maar niets anders in het dieet doet er toe.

“Je weet dit, toch?” vroeg hij. “Patiënten kunnen zaden, noten en popcorn eten.” De hele “popcorntheorie” achter diverticulitis is ontkracht, “maar ik zie nog steeds patiënten op beperkte diëten zonder reden. Ze zeggen: ‘Ik kan geen aardbeien eten vanwege die kleine pitjes,’ en ik zeg: ‘Kom op!’ “

Een groot probleem met ongecompliceerde diverticulitis: “Iedereen geeft patiënten nog steeds antibiotica. Ik weet dat het moeilijk is om het niet te doen, maar het is niet nodig.”

Een gerandomiseerde trial waaraan meer dan 600 patiënten deelnamen, gepubliceerd in het aprilnummer 2012 van het British Journal of Surgery (BJS), vond geen verschil in hersteltijd of complicatiepercentages tussen patiënten die antibiotica kregen voor ongecompliceerde diverticulitis en degenen die dat niet kregen.

De auteurs van een andere gerandomiseerde trial, deze gepubliceerd in het januari 2017 BJS, kwamen tot dezelfde conclusies. Richtlijnen die in 2015 door de American Gastroenterological Association werden uitgegeven, bevelen nu aan dat antibiotica niet routinematig worden gegeven aan patiënten met ongecompliceerde diverticulitis.

Gecompliceerde diverticulitis
Voor patiënten met acute en gecompliceerde diverticulitis is een operatie geïndiceerd voor degenen met een geperforeerd colon, diffuse peritonitis of een grote darmobstructie.

“En je moet niet erg lang wachten”, zei Dr. Terdiman. “De zon mag niet ondergaan op een grote darmobstructie.”

Ook een operatie overwegen voor patiënten met acute diverticulitis die binnen 72 tot 96 uur medische therapie falen, degenen met een recidief tijdens dezelfde opname of een gedeeltelijke obstructie, patiënten die immuungecompromitteerd zijn, of patiënten bij wie je kanker niet kunt uitsluiten. Maar hoewel patiënten met gecompliceerde diverticulitis wel antibiotica en drainage nodig hebben, voegde hij eraan toe, “hebben ze zeker niet automatisch een operatie nodig.”

Wat betreft chronische of chronische recidiverende diverticulitis, de kans van patiënten op herhaling is groter als ze een gecompliceerde ziekte hebben. Hoe vaker diverticulitis terugkomt, hoe waarschijnlijker het is dat het blijft terugkomen.

“Maar dit is geen progressieve ziekte,” wees Dr. Terdiman erop. “De ergste episode is bijna altijd de eerste, en patiënten die blijven terugkomen hebben minder kans om te eindigen met echt ernstige complicaties.” Hoewel sommige patiënten kiezen voor een operatie na meerdere recidieven om hun kwaliteit van leven te verbeteren, “is dit geen ziekte waarbij de dikke darm progressief beschadigd raakt.”

Phyllis Maguire is uitvoerend redacteur van Today’s Hospitalist.

Een nieuw paradigma van diverticulaire ziekte
CLINICIËN BESEFFEN NU dat er een enorme overlap is tussen het prikkelbare darmsyndroom en diverticulose.

“Mij werd geleerd dat er geen verband is, maar dat is er wel,” zei Jonathan Terdiman, MD, die de afdeling gastro-enterologie leidt aan de University of California, San Francisco, tijdens een conferentie over ziekenhuisgeneeskunde afgelopen najaar. “Patiënten met diverticulose kunnen een twee- tot vijfvoudig hoger risico op prikkelbare darm syndroom hebben.”

Deze patiënten hebben ook een ontregeld microbioom, waarvan Dr. Terdiman zei dat het net begon te worden onderzocht aan de UCSF. “Ontlastingstesten bij patiënten met symptomatische diverticulose vinden een abnormale verdeling van normale flora, die we bacteriële dysbiose noemen,” legde hij uit. Biopsies rond diverticula, zelfs bij patiënten met slechts een laaggradig ongemak, vinden bewijs van chronische, laaggradige ontsteking.

Als gevolg hiervan ontwikkelen clinici nu een nieuw paradigma van diverticulose en diverticulitis, waarbij ze worden begrepen als onderdeel van een continuüm van een chronisch ontstekingsproces dat wordt bepaald door de genetische immuunrespons van patiënten en hun microbioom.

“Dat varieert van zeer laaggradige ontsteking, die kan verschijnen als ongecompliceerde, symptomatische ziekte die we behandelen met mesalamine en andere dingen, tot iets agressiever dat een echte infectieziekte kan worden en de integriteit van de darm kan schenden,” zei Dr. Terdiman. “Het is hetzelfde spectrum dat je ziet bij de ziekte van Crohn.”

Gezien dat nieuwe paradigma, worden verschillende benaderingen overwogen om symptomatische ongecompliceerde ziekte te behandelen en acute diverticulitis te helpen voorkomen. Een daarvan is het geven van ontstekingsremmers aan patiënten, zoals het geval is bij colitis ulcerosa.

“Niemand heeft deze patiënten nog infliximab gegeven, maar we behandelen wel met mesalamine,” zei hij. Wat betreft het herstel van het microbioom van patiënten, “kunnen we op een dag een ontlastingstransplantatie gebruiken.”

Dokters geven patiënten nu rifaximin voor hun bacteriële overgroei en prikkelbare darm of gebruiken antidepressiva in lage doses. Verschillende kleine studies hebben gekeken naar de behandeling van patiënten met rifaxamin, meestal met cyclische behandeling een week per maand. Een meta-analyse in het aprilnummer 2011 van Alimentary Pharmacology & Therapeutics vond dat het aantal patiënten met symptomatische ongecompliceerde diverticulaire ziekte dat met rifaximin moest worden behandeld om de symptomen te verlichten, drie was.

“Dit zijn kleine studies, maar ze zijn behoorlijk positief geweest in termen van vermindering van chronische symptomen,” zei Dr. Terdiman. “En rifaximin is een super-veilige therapie.” Studies hebben ook symptoomverlichting gevonden bij patiënten die een combinatie van mesalamine en rifaximin kregen.

Twee grote gerandomiseerde studies concludeerden dat mesalamine acute recidiverende diverticulitis niet voorkwam. Echter, een kleine studie gepubliceerd in het februari 2013 nummer van Digestive and Liver Disease die keek naar maandelijkse rifaximin-400 mg tweemaal per dag gedurende een week elke maand gedurende 12 maanden-plus vezels versus vezels alleen produceerde “een duidelijke vermindering van het percentage acute terugkerende diverticulitis.”

“We doen dit nog niet routinematig,” zei hij. “Maar voor patiënten die blijven binnenkomen met echte kwaliteit van leven problemen, kan er medische therapie zijn.”

Gepubliceerd in het maart 2017 nummer van Today’s Hospitalist

Laat een antwoord achter

Het e-mailadres wordt niet gepubliceerd.