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Perché alcune persone si ammalano terribilmente di COVID-19

Potresti avere un raffreddore ed essere finito. Potresti avere la febbre, la tosse e una stanchezza incrollabile per cinque giorni – o dieci. O potresti finire in un ospedale, respirando aria nei polmoni congestionati, con una tempesta immunologica che infuria nel tuo corpo. E potresti non superare vivo il COVID-19.

Cosa determina se qualcuno si ammala disperatamente della malattia che si sta facendo strada attraverso il pianeta? Probabilmente avete familiarità con le grandi categorie di persone che affrontano un rischio maggiore: individui più anziani, uomini, coloro che hanno certe condizioni croniche, e – in particolare negli Stati Uniti e in Inghilterra – le persone di colore. Ma i ricercatori stanno esaminando più a fondo questi gruppi per determinare le radici sottostanti, sia biologiche che sociali, della loro vulnerabilità. I ricercatori stanno mettendo in relazione il rischio legato all’età con i modi in cui il sistema immunitario cambia nel corso degli anni, per esempio, ed esaminando le differenze uomo-donna nelle risposte immunitarie. Alcuni scienziati stanno cercando variazioni genetiche che potrebbero aumentare la suscettibilità. Altri stanno evidenziando i fattori sociali, ambientali ed economici che elevano il rischio, compreso il razzismo.

Per un dato individuo, gli elementi di rischio si accumulano come gli strati di una matrioska russa. Il nucleo più interno comprende i geni, il sesso biologico e l’età. I fattori cellulari e ormonali che accompagnano queste caratteristiche influenzano la vulnerabilità ai microbi infettivi, compresa la SARS-CoV-2, il coronavirus che causa la pandemia. Il secondo strato è costituito da malattie e condizioni croniche acquisite nel tempo, molte delle quali rendono più facile per il virus entrare nelle cellule o più difficile per il corpo combatterlo efficacemente. Lo strato più esterno riflette le scalfitture accumulate dalle circostanze esterne: condizioni abitative e lavorative, scarso accesso all’assistenza sanitaria, stato nutrizionale ed esposizione a tossine e inquinamento. Per le persone di colore, questi aspetti sociali ed economici includono lo stress cumulativo del razzismo sistematico e della discriminazione.

Questi strati non sono indipendenti. Con l’invecchiamento, per esempio, arrivano più malattie croniche e, troppo spesso, un declino delle condizioni di vita come l’alloggio, il supporto sociale e la sicurezza alimentare. Né sono noti tutti i fattori di rischio che contribuiscono a un’infezione emersa poco più di otto mesi fa. Eppure, applicando la scienza esistente ai dati emergenti sulle caratteristiche che compongono questi strati, i ricercatori dicono, si può iniziare a dare un senso alla drammatica gamma di gravità del COVID-19.

Come l’età influisce sull’immunità

L’età è probabilmente il singolo più grande determinante di quanto qualcuno si ammala con il coronavirus. In Cina, dove è iniziata la pandemia, la persona media con un’infezione confermata aveva il 2,3% di possibilità di morire. Ma per le persone tra i 70 e i 79 anni, era l’8 per cento, e per quelli di età superiore agli 80 anni, era il 14,8 per cento. A New York City, quasi la metà delle morti confermate erano tra gli anziani, di età pari o superiore a 75 anni, e un altro quarto era tra quelli di età compresa tra 65 e 74 anni. Un’analisi di 17 milioni di persone in Inghilterra, pubblicata su Nature in luglio, ha concluso che i pazienti più anziani di 80 anni avevano almeno 20 volte più probabilità di morire di infezione rispetto a quelli nei loro 50s.

“L’età era il nostro più grande predittore di risultato”, dice Mangala Narasimhan, direttore regionale di cura critica al Northwell Health, il più grande fornitore di assistenza sanitaria nella zona di New York City, e un co-autore di un rapporto in JAMA sulle caratteristiche di 5.700 pazienti COVID-19 ospedalizzati. La densa concentrazione di anziani nelle case di cura, dove le infezioni possono diffondersi rapidamente e la prevenzione è spesso inadeguata, è chiaramente una ragione di questa correlazione. Ma la biologia è un altro fattore, in particolare l’invecchiamento del sistema immunitario.

Con il passare dei decenni, il corpo umano diventa meno efficace nel combattere le infezioni. Questo declino è uno dei motivi per cui circa il 90% delle morti per influenza negli Stati Uniti sono tra le persone di 65 anni e più e perché i vaccini sono meno protettivi negli anziani. Fondamentalmente, le nostre cellule difensive si assottigliano in numero e varietà. E come vecchi guerrieri, diventano più orientate a combattere le battaglie di ieri con nemici familiari che ad affrontare qualcosa di nuovo, come l’ultimo ceppo dell’influenza o il nuovo coronavirus.

Con l’età, le cellule B, che producono anticorpi, e le cellule T, alcune delle quali uccidono direttamente le cellule infette e alcune delle quali avvisano le cellule B, non sono più prodotte in grandi quantità nel midollo osseo e nella ghiandola del timo, rispettivamente. Alla fine, la produzione si ferma quasi del tutto. “Si passa da una manichetta a otto anni a un rubinetto che perde e gocciola a 80 anni”, spiega l’immunologo Kenneth Dorshkind, professore di patologia e medicina di laboratorio all’Università della California, Los Angeles. Gli anziani mantengono popolazioni di queste cellule immunitarie essenziali nei linfonodi e nella milza, ma “sviluppano difetti con l’età, quindi non funzionano così bene”, dice.

Per esempio, con l’età, sia il gambo che le braccia della molecola anticorpale a forma di Y diventano meno flessibili. Questo limita la capacità del corpo di modificarli per abbinare un invasore sconosciuto. Di conseguenza, gli anticorpi possono non bloccarsi in modo efficace. Le cellule T, nel frattempo, perdono molta della varietà di recettori che permettono loro di rispondere a diversi patogeni, e possono mancare del vigore per moltiplicarsi rapidamente in risposta all’infezione, dice Jörg Goronzy, un immunologo che studia l’invecchiamento delle cellule T alla Stanford University. “Gli anziani sani hanno perso almeno il 75% del loro repertorio di recettori delle cellule T”, stima. “Ad un certo punto, potrebbero mancare i recettori che hanno un adattamento ottimale” per il microbo invasore.

Le persone anziane sono anche molto più inclini a malattie croniche che coinvolgono l’infiammazione di basso grado, che sembra compromettere ulteriormente il sistema immunitario. Goronzy dice che non è chiaro se un sistema immunitario geriatrico ricorre a più infiammazione per proteggere il corpo o se l’infiammazione viene prima e compromette le difese. Sospetta che sia una combinazione delle due cose. Sia lui che Dorshkind prevedono che se un vaccino contro il coronavirus diventa disponibile, sarà probabilmente meno protettivo per le persone anziane. Come per il vaccino antinfluenzale, potrebbe essere necessaria una dose extra forte o un qualche tipo di richiamo.

Perché gli uomini se la passano peggio

Anche il sesso contribuisce alla gravità della COVID-19: gli uomini hanno circa il doppio delle probabilità di morire per l’infezione rispetto alle donne, anche se il divario di genere varia un po’ da luogo a luogo. In Italia, per esempio, il 70% di coloro che sono morti entro questa primavera erano uomini; negli Stati Uniti, la cifra era del 59%. Se gli uomini sono anche più propensi ad acquisire l’infezione non è chiaro a causa di pregiudizi e discrepanze paese per paese in chi viene testato per il virus. Ma a livello globale, “i dati del tasso di mortalità sono più robusti e coerenti”, dice il biologo molecolare Sabra Klein, co-direttore del Johns Hopkins Center for Women’s Health, Sex and Gender Research.

Klein vede tre fattori biologici plausibili nella sopravvivenza relativa delle donne. In primo luogo, il sistema immunitario femminile è semplicemente più forte a tutti i livelli, in parte perché gli ormoni estrogeni femminili tendono ad amplificare il sistema immunitario, mentre gli ormoni androgeni maschili tendono a ridurlo. (Un sistema ipervigile è un’arma a doppio taglio per le donne, che pagano un prezzo avendo un maggior rischio di malattie autoimmuni.)

“Quando il sistema immunitario femminile vede un virus, tendiamo a montare una risposta molto più rapida, e la grandezza è spesso maggiore,” dice Klein. Questo vantaggio, che include la risposta anticorpale, è stato dimostrato con altre infezioni e reazioni ai vaccini e in modelli murini del precedente coronavirus SARS, che ha anche ucciso più uomini che donne. Le donne possono aver evoluto un sistema immunitario più forte per consentire anticorpi, segnali intercellulari chiamati citochine e altri meccanismi di difesa da passare ai loro bambini nell’utero e attraverso il latte materno.

Un secondo fattore nel divario di sesso, Klein dice, è che “come iniziano a colpire i loro 50s e 60s, gli uomini hanno più delle condizioni di base – malattie cardiache, ipertensione, diabete”- che peggiorano i risultati di coronavirus. Le donne tendono a sviluppare questi disturbi un po’ più tardi, che potrebbe contribuire a spiegare perché la discrepanza tra la mortalità maschile e femminile negli Stati Uniti sembra più grande nella fascia di età 45-64.

Un terzo possibile contributore è le differenze tra i geni sui cromosomi sessuali X femminile e Y maschile. “Si è scoperto che ci sono oltre 60 geni associati alla funzione immunitaria sul cromosoma X”, dice Klein. Alcuni sono coinvolti nella produzione di interferoni, modulatori chiave della risposta del corpo ai virus. “Il mio gruppo e altri hanno dimostrato che le femmine mostrano una maggiore espressione di alcuni di questi geni rispetto ai maschi”, aggiunge Klein, “e questo può avere un significato funzionale”. In molte culture, gli uomini sono più propensi a fumare – un’abitudine legata a una prognosi peggiore. Le donne, al contrario, sono inclini a una condotta più protettiva. Erano circa il 50 per cento più probabile rispetto agli uomini di indossare una maschera, lavarsi le mani ed evitare il transito pubblico durante le epidemie di malattie respiratorie precedenti come l’influenza aviaria e SARS, secondo una meta-analisi 2016 da Kelly Moran e Sara Del Valle, entrambi al Los Alamos National Laboratory. Tali differenze di genere nell’atteggiamento e nel comportamento sono continuate nell’attuale pandemia, secondo un sondaggio condotto in marzo e aprile dal National Bureau of Economic Research. Le risposte di 21.649 persone in otto nazioni sviluppate hanno indicato che le donne sono più propense a prendere sul serio il COVID-19 e ad accettare le misure di sicurezza pubblica.

Vulnerabilità genetica

Altri geni oltre a quelli sui cromosomi sessuali potrebbero influenzare la vulnerabilità al COVID-19. Andrea Ganna e Mark Daly, entrambi all’Istituto di Medicina Molecolare dell’Università di Helsinki in Finlandia, hanno organizzato un consorzio globale chiamato COVID-19 Host Genetics Initiative per cercare variazioni genetiche che potrebbero mettere le persone ad un rischio maggiore o minore di ammalarsi gravemente (la maggior parte delle varianti influenzano i geni in modi sottili senza interferire con le loro funzioni principali). Alcuni dei risultati più intriganti finora provengono da uno studio di 1.980 pazienti in Italia e Spagna che è stato pubblicato nel New England Journal of Medicine. I ricercatori hanno identificato un gruppo di varianti sul cromosoma 3 che sono associate a gravi malattie e insufficienza respiratoria nei pazienti COVID-19. Alcuni dei geni codificano molecole chiave del sistema immunitario chiamate citochine. Un altro codifica per una proteina che interagisce con la porta molecolare che il virus utilizza per entrare nelle cellule: un enzima di superficie chiamato enzima di conversione dell’angiotensina 2, o ACE2.

Più provvisoriamente, i ricercatori hanno trovato che i geni sul cromosoma 9 che determinano il tipo di sangue potrebbero essere collegati al rischio, mettendo le persone con sangue di tipo A in pericolo leggermente maggiore di malattia grave. “La giuria è ancora fuori” su quella scoperta, dice Ganna, perché un’analisi più grande non ha confermato. “Ma il segnale sul cromosoma 3 è reale ed è stato replicato in modo robusto. È associato alla gravità della COVID.”

Una seconda iniziativa genetica, guidata da Jean-Laurent Casanova della Rockefeller University e Helen Su del National Institute of Allergy and Infectious Diseases, è alla ricerca di geni che potrebbero aiutare a spiegare due tipi di outlier pandemici. Il primo gruppo è composto da individui giovani e altrimenti sani che sviluppano una grave COVID-19, o, come dice Casanova, “il ragazzo che corre una maratona nel 2019 e poi è in terapia intensiva, intubato”. Il secondo gruppo comprende persone che rimangono non infette nonostante l’esposizione estrema, come il coniuge virus-negativo di un paziente malato. “Verificheremo l’ipotesi che alcuni di loro portano variazioni di un singolo gene che li rendono naturalmente resistenti all’ingresso del virus”, dice Casanova. Un tale gene, se esiste, sarebbe analogo a uno scoperto nel 1996 chiamato CCR5 delta 32, che conferisce resistenza all’HIV.

L’identificazione dei geni che forniscono immunità o aumentano la vulnerabilità, anche se i loro effetti sono piccoli, potrebbe offrire indizi utili per sviluppare farmaci per COVID-19, dicono Ganna e Casanova.

Come i disturbi sottostanti aumentano i rischi

Fin dai primi giorni della pandemia, è stato chiaro che i pazienti con alcune malattie croniche sono particolarmente minacciati dalla SARS-CoV-2. Il rapporto di JAMA su 5.700 pazienti che sono stati ricoverati per COVID-19 a New York City e dintorni ha scoperto che il 94% aveva almeno una condizione cronica e l’88% ne aveva più di una.

A metà giugno, i Centri statunitensi per il controllo e la prevenzione delle malattie hanno pubblicato un’analisi di 287.320 casi confermati per i quali sono state riportate le condizioni di accompagnamento. Ha mostrato che le più comuni erano malattie cardiovascolari (nel 32% dei pazienti), diabete (30%) e malattie polmonari croniche (18%). Le persone con COVID-19 che avevano disturbi cronici come questi avevano sei volte più probabilità di essere ricoverati in ospedale e 12 volte più probabilità di morire rispetto a coloro che non li avevano.

Le condizioni ad alto rischio condividono un paio di cose. In primo luogo, la maggior parte sono associati con l’infiammazione cronica di basso grado, che compromette la funzione del sistema immunitario. Anche se i meccanismi precisi con cui l’infiammazione fa così non sono chiari, ci sono diversi sospetti principali. Uno di questi, almeno nelle persone che sono significativamente in sovrappeso, è l’attività delle cellule di grasso, che sfornano una varietà di sostanze infiammatorie come l’interleuchina-6. “Le persone con tessuto adiposo in eccesso possono avere una risposta immunitaria disregolata e non essere in grado di controbilanciare una grave infezione”, dice Erin D. Michos, cardiologo ed epidemiologo presso la Johns Hopkins University School of Medicine.

Diabete, ipertensione, malattie cardiovascolari e obesità hanno qualcos’altro in comune, osserva Narasimhan: “Tutti hanno upregulation di ACE2”. L’espressione elevata della proteina in queste condizioni può eventualmente dare al virus più punti di ingresso in tutto il corpo. I medici sanno già che la SARS-CoV-2 entra in un ospite attraverso il tratto respiratorio e attacca i polmoni. Ma ulteriori prove suggeriscono che può spostarsi in altri tessuti ricchi di ACE2 come il cuore e i reni. Quando colpisce quegli organi, il danno – sia dal virus stesso o dalla battaglia del corpo per contenerlo – può includere coaguli di sangue e ictus, lesioni renali, attacchi di cuore, insufficienza cardiaca e aritmie.

Michos dice che condizioni croniche preesistenti mettono in pericolo i pazienti COVID-19 in più modi. Al livello più elementare, le persone con questi disturbi hanno meno “riserva cardiopolmonare” da chiamare quando il corpo sta combattendo una massiccia infezione respiratoria. La mancanza di ossigeno dai polmoni sopraffatti costringe il cuore a lavorare così duramente che può fallire, soprattutto se la sua capacità è già limitata da arterie ristrette o malattie cardiache. “È come un tremendo test da sforzo”, dice Michos. Un’altra via verso il pericolo sono le ormai famigerate crisi del sistema immunitario conosciute come tempeste di citochine, che possono danneggiare ulteriormente organi già fragili.

I pericoli della disuguaglianza e del razzismo

Oltre agli strati interni, una vasta gamma di fattori di stress esterni modellano anche la vulnerabilità a un virus come la SARS-CoV-2. Mentre la pandemia ha dilaniato la popolazione degli Stati Uniti, ha preso un tributo ineguale. L’analisi di metà giugno del CDC ha esaminato 599.636 casi statunitensi in cui sono state riportate razza ed etnia. Ha scoperto che il 33% si è verificato in persone di origine latina e il 22% in persone di colore, anche se questi gruppi formano, rispettivamente, solo il 18% e il 13% della popolazione degli Stati Uniti. Anche alcuni gruppi di nativi americani, come i Navajo, sono stati colpiti duramente. Anche la mortalità è sproporzionata: Nel complesso, i neri americani stanno morendo a più del doppio del tasso dei bianchi. In alcuni stati, le loro morti si verificano a quattro o cinque volte quel tasso.

Molti fattori contribuiscono a questo pedaggio eccessivo, ma derivano da atteggiamenti e azioni distorte della società americana, non dalla biologia dei neri americani, dice l’epidemiologo e medico di famiglia Camara Phyllis Jones della Morehouse School of Medicine. “La razza non ti mette a più alto rischio. Il razzismo ti mette a più alto rischio”, dice Jones, che è un ex presidente dell’American Public Health Association. “Il razzismo ti mette a più alto rischio attraverso i due meccanismi di essere più infettati perché siamo più esposti e meno protetti, e poi, una volta infettati, abbiamo più probabilità di avere un corso molto grave e morire.”

Il rischio maggiore di prendere il virus viene sia sul lavoro che a casa. Un’analisi condotta per Bloomberg ha trovato, per esempio, che solo il 19,7% dei lavoratori neri erano in grado di lavorare a distanza durante le serrate, rispetto al 29,9% dei lavoratori bianchi. Una proporzione maggiore dei lavori tenuti da persone di colore è essenziale ma poco pagata. Si tratta di posizioni come l’assistente sanitario a domicilio, il lavoratore del negozio di alimentari, l’imballatore di carne, il lavoratore di consegna e l’inserviente dell’ospedale – ruoli che richiedono un contatto costante con il pubblico o condizioni di affollamento con i colleghi, entrambi i quali portano ad un’elevata esposizione al coronavirus. Questi lavori non hanno le protezioni, come il telelavoro, concesse a coloro che occupano posizioni più remunerative. Per questi lavoratori, dice Jones, “i dispositivi di protezione personale sono stati molto lenti a venire.”

In cima a questo, dice, molte persone di colore vivono in quartieri ad alta densità e a basso reddito. “Sei in un appartamento con una sola camera da letto con cinque persone che vivono lì, e una è tua nonna”, racconta Jones. “Non puoi isolare in modo sicuro, quindi le persone sono più esposte da membri della famiglia che sono lavoratori in prima linea che sono usciti e poi portano l’infezione a casa”. Inoltre, rispetto agli americani bianchi, una percentuale maggiore di membri delle minoranze è detenuta nelle prigioni e dorme nei rifugi per i senzatetto, dove le infezioni si diffondono rapidamente.

Quando le persone di colore prendono il coronavirus, sono più a rischio di ammalarsi gravemente perché si fanno carico di un carico maggiore di malattie croniche che possono rendere COVID-19 più letale. I neri americani, per esempio, soffrono di un tasso di ipertensione superiore del 40% e di un tasso di diabete superiore del 60% rispetto agli americani bianchi. I nativi americani, nel frattempo, hanno il doppio delle probabilità di avere il diabete rispetto agli americani bianchi. disuguaglianze strutturali – come i quartieri che mancano di opzioni di cibo di alta qualità, l’assenza di luoghi sicuri e tempo libero per esercitare, e la scarsa qualità dell’aria – contribuiscono a questi elevati livelli di malattia, ha notato Sherita Hill Golden, un endocrinologo alla Johns Hopkins Medicine, in un seminario di maggio sulle disparità razziali e COVID-19.

Peggiore accesso alle cure mediche e discriminazione all’interno del sistema sanitario aggiungere a questi oneri. Quando la pandemia è peggiorata all’inizio della primavera, molte persone di colore hanno avuto difficoltà a farsi testare per il COVID-19. “I siti di test erano spesso situati in quartieri più ricchi”, dice Jones. “O c’erano test drive-through. E cosa succede se non hai una macchina?”

Golden sottolinea che la paura delle autorità di immigrazione e le preoccupazioni per la nuova regola dell’amministrazione Trump sull’accusa pubblica – che rende difficile per le persone che usano Medicaid ottenere uno status di immigrazione legale – potrebbero portare le persone senza documenti a “evitare di usare i servizi che altrimenti avrebbero potuto usare.”

Gli epidemiologi che studiano le disuguaglianze di salute hanno scoperto che i fattori di stress per tutta la vita legati alla discriminazione razziale ed etnica hanno un pedaggio diretto sulla salute. Livelli costantemente elevati di ormoni dello stress, come il cortisolo e le catecolamine, sono ritenuti mediatori di questa usura e aggravano i danni ai tessuti. Di conseguenza, i neri americani tendono a sviluppare ipertensione, glaucoma e alcuni altri disturbi associati all’invecchiamento prima dei bianchi. Il fenomeno è stato chiamato “weathering” da Arline Geronimus, professore di salute pubblica all’Università del Michigan. La sua ricerca indica che questo invecchiamento precoce non può essere spiegato dalla povertà e postula che sia il risultato diretto dell’ingiustizia e dei pregiudizi basati sulla razza.

Quando questi e altri fattori di rischio COVID-19 diventano più chiari, medici e scienziati dicono, le autorità sanitarie devono spostare le risorse e intensificare le protezioni per le comunità, i gruppi e gli individui che sono più vulnerabili. Questo sforzo ha cominciato ad avvenire nelle case di cura, per esempio, anche se solo dopo tremende perdite di vite umane. I test diagnostici per il virus sono una di queste risorse. “Sappiamo che ci sono comunità a più alto rischio e dobbiamo fare più test lì”, dice Jones. E questo significa esaminare le persone senza sintomi che sono in grado di diffondere il virus senza sapere di essere infetti. “Se ci limitiamo a testare solo le persone che sono sintomatiche”, avverte, “documenteremo solo il corso della pandemia, ma perderemo l’opportunità di cambiare il corso della pandemia.”

A livello individuale, la gente deve fare il punto su ogni strato della propria vulnerabilità, da quello biologico a quello sociale, e fare ciò che può per mitigare i rischi attraverso pratiche specifiche per la pandemia come il distacco sociale, indossare maschere ed evitare le folle. (È anche importante cercare di mantenere abitudini sane, come una buona dieta e un regolare esercizio fisico, anche se le circostanze attuali possono rendere difficile farlo). Allo stesso tempo, è saggio ricordare che le analisi dei gruppi di rischio riflettono le medie. Un individuo potrebbe non avere fattori di rischio evidenti e comunque finire disperatamente malato o morto. “L’unico lavoro di questo virus è quello di replicarsi”, sottolinea Jones. “Si farà strada attraverso tutti i suscettibili che può trovare.”

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