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La medicina Kampo per le cure palliative in Giappone

Prevenzione della progressione maligna e delle metastasi (Juzentaihoto, Hochuekkito)

La medicina tradizionale giapponese Juzentaihoto è una medicina multi-erbale di grado farmaceutico usata per l’attivazione dell’emopoiesi e la riduzione degli effetti collaterali della chemioterapia e radioterapia.

Ohnishi et al. hanno riferito che la somministrazione orale di Juzentaihoto per 7 giorni prima dell’inoculazione del tumore ha provocato un’inibizione dose-dipendente delle colonie di tumori al fegato e un tasso di sopravvivenza significativamente più alto rispetto al controllo non trattato, e senza effetti collaterali. Inoltre le cellule natural killer, i macrofagi e le cellule T svolgono ruoli importanti nella prevenzione delle metastasi delle cellule tumorali e hanno attivato i macrofagi dell’essudato peritoneale per diventare citostatici contro le cellule tumorali nel sistema immunitario dell’ospite. Si suggerisce che Juzentaihoto inibisca la progressione del tumore al fegato in modo dose-dipendente e che contribuisca alla sopravvivenza a lungo termine.

Hochuekkito è una formula Kampo composta da dieci droghe grezze da piante. È usato per il trattamento della stanchezza generale causata da raffreddori comuni o dalla vita ordinaria. Hochuekkito ha migliorato la qualità della vita (QOL) e lo stato immunologico dei pazienti anziani.

Kuroda et al. hanno eseguito uno studio clinico su 162 pazienti che lamentavano anoressia o spossatezza a causa del cancro genitourinario. Ad ogni paziente è stato somministrato Hochuekkito (7,5 g/giorno). Il tasso di efficacia è stato del 63,0%. Il tasso di efficacia sull’anoressia era del 48,4% e quello sulla spossatezza del 36,6%. Gli effetti collaterali sono stati osservati in 12 pazienti (7,4%), ma la maggior parte erano disturbi gastrointestinali lievi. Non sono stati notati effetti avversi gravi. Questo studio indica che Hochuekkito ha avuto effetti clinici sulla cachessia per il cancro genitourinario.

Modulazione dei fattori immunologici e stress chirurgico (Hochuekkito, Daikenchuto)

La motilità intestinale dopo la chirurgia gastrointestinale per rimuovere il cancro è spesso disturbata e risulta in sintomi intestinali post-operatori e scarsa QOL perché gli organi gastrointestinali modulano l’immunologia del corpo umano.

Le cellule epiteliali intestinali si trovano all’interfaccia tra il lume e la lamina propria o i linfonodi come le chiazze di Peyer, dove mantengono l’omeostasi intestinale attraverso la secrezione di chemochine.

Satoh et al. hanno valutato gli effetti di Hochuekkito nel trattamento di quindici pazienti anziani con debolezza generale. È stato eseguito uno studio multicentrico, prospettico, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, con un N di uno e un disegno limitato ai risponditori. Solo i responder sono stati randomizzati in tre gruppi: un gruppo attivo-placebo, un gruppo placebo-attivo e un gruppo attivo-attivo. Lo studio consisteva in due periodi di 6 settimane con un periodo di washout di 2 settimane. Il riassunto delle componenti fisiche dell’analisi Short Form 36 Health Survey (SF-36) è stato significativamente migliorato nel gruppo trattato con Hochuekkito. Quattro dei sei componenti (A-H: rabbia-ostilità, F: fatica, T-A: tensione-ansia, C: confusione) sono stati migliorati nel gruppo trattato con Hochuekkito nell’analisi del Profilo degli Stati d’animo (POMS). L’attività proliferante dei linfociti è migliorata nel gruppo trattato con Hochuekkito, ma non significativamente. Inoltre, la popolazione di cellule CD3 positive e di cellule CD3CD4 doppiamente positive negli antigeni di superficie dei linfociti periferici è aumentata nel gruppo trattato con Hochuekkito. È stato suggerito che Hochuekkito ha migliorato la QOL e lo stato immunologico dei pazienti con debolezze, come i pazienti post-operatori.

La risposta infiammatoria dopo un intervento chirurgico è associata a varie complicazioni post-operatorie. Endo et al. hanno esaminato gli effetti di Daikenchuto sulla motilità intestinale e la QOL postoperatoria dei pazienti. Diciassette pazienti sottoposti a gastrectomia totale con interposizione della tasca digiunale per il cancro gastrico sono stati assegnati in modo casuale nello studio crossover con o senza Daikenchuto utilizzando il pasto di prova liquido marcato con 111In e solido marcato con 99mTc. Inoltre, è stato eseguito uno studio manometrico per misurare l’attività contrattile con o senza Daikenchuto. I sintomi legati alla stasi sono stati ridotti significativamente da Daikenchuto. Nel test di svuotamento, Daikenchuto ha accelerato lo svuotamento di entrambi i pasti liquidi e solidi dal sacchetto. Il marsupio ha mostrato delle contrazioni, che sono state aumentate significativamente dall’assunzione orale di Daikenchuto. Daikenchuto ha aumentato la motilità intestinale e diminuito i sintomi postoperatori dei pazienti con gastrectomia totale con interposizione della tasca digiunale.

Yoshikawa et al. hanno riportato gli effetti di Daikenchuto sulla risposta infiammatoria dei pazienti dopo la resezione colorettale laparoscopica. Trenta pazienti sottoposti a colectomia laparoscopica per carcinoma colorettale sono stati divisi in un gruppo Daikenchuto (gruppo D, 7,5 g/giorno dal giorno dopo l’intervento fino al settimo giorno postoperatorio) e un gruppo di controllo (gruppo C). Il tempo fino al primo catarro era significativamente più breve nel gruppo D che nel gruppo C. Il livello della proteina C reattiva (CRP) era significativamente più basso nel gruppo D che nel gruppo C il terzo giorno postoperatorio. La somministrazione di Daikenchuto ha significativamente soppresso l’infiammazione postoperatoria dopo l’intervento per il cancro colorettale.

L’enterite indotta dalle radiazioni è un grave problema clinico per il quale non esiste una gestione standard attuale. Takeda et al. hanno valutato un paziente con enterite indotta da radiazioni i cui sintomi clinici sono stati molto migliorati dal trattamento con Daikenchuto somministrato per via orale (7,5 g/giorno). La distensione addominale è stata valutata oggettivamente con la tomografia computerizzata. I sintomi gastrointestinali associati all’enterite indotta da radiazioni sono stati controllati con successo con Daikenchuto. Il trattamento Daikenchuto può essere utile per la gestione dell’enterite indotta da radiazioni, secondo questo studio di caso.

Sostegno nutrizionale per pazienti malnutriti con cancro (Rikkunshito)

La cachessia, una delle principali cause di morte legata al cancro, è caratterizzata da deplezione dei tessuti muscolari e grassi, anoressia, astenia e ipoglicemia. I pazienti cachessici hanno un metabolismo squilibrato di carboidrati, lipidi e proteine, indotto da citochine infiammatorie.

Cheng et al. hanno riferito quali approcci a base di erbe hanno avuto casi di cachessia associati al cancro. Queste erbe medicinali includono Panax ginseng, Cimicifuga rizoma, e Radix astragali, che si trovano in Juzentaihoto, Hochuekkito, O’gonto, e Rikkunshito.

Takeda et al. hanno valutato l’effetto orexigenico del Rikkunshito con particolare attenzione all’interazione con il sistema di segnalazione della grelina in pazienti con cancro con dispepsia indotta dalla chemioterapia. La somministrazione orale di Rikkunshito ha potenziato l’azione orexigenica della grelina attraverso diversi meccanismi. Gli studi sull’uomo indicano che Rikkunshito è un’opzione terapeutica promettente per le condizioni anoressiche, compresa la sindrome da cachessia-anoressia del cancro.

Prevenzione degli effetti collaterali (neuropatia periferica, allodinia, iperalgesia) del paclitaxel (Goshajinkigan)

Paclitaxel è usato per il trattamento dei tumori solidi come quelli del cancro al seno, alle ovaie e ai polmoni. Tuttavia, può indurre neuropatia periferica e gravi disfunzioni muscolari. La chemioterapia con carboplatino/paclitaxel per il cancro (terapia TC) presenta neurotossicità e comunemente causa neuropatia periferica, che è difficile da affrontare.

Kaku et al. hanno riportato l’efficacia di Goshajinkigan per i pazienti con cancro ovarico o endometriale sottoposti a terapia TC e che hanno sviluppato neuropatia periferica. Le pazienti sono state divise a caso nel gruppo A, con 14 pazienti (trattamento con vitamina B12), e nel gruppo B, con 15 pazienti (vitamina B12 + trattamento Goshajinkigan). Il periodo di osservazione era di 6 settimane dopo l’inizio del trattamento, e gli elementi di valutazione erano i seguenti: i) soglia di percezione corrente del nervo periferico, ii) scala analogica visiva per l’intorpidimento, iii) grado di neurotossicità, e iv) sintomi soggettivi della neuropatia periferica. Gli elementi sono stati confrontati tra i gruppi e non sono state notate differenze significative in nessun elemento. Tuttavia, la neurotossicità sviluppata in alcuni pazienti del gruppo A dopo 6 settimane, mentre nessuna neurotossicità è stata osservata nel gruppo B. Inoltre, la frequenza dei valori anomali era significativamente inferiore nel gruppo B rispetto al gruppo A. Pertanto, Goshajinkigan può inibire la progressione della neuropatia periferica dopo la chemioterapia.

Prevenzione di una neuropatia periferica da oxaliplatino (Goshajinkigan, Shakuyaku- kanzoto)

L’oxaliplatino è usato nel trattamento del cancro colorettale, ma causa neuropatie acute e croniche. La neurotossicità periferica è il principale fattore limitante della terapia con oxaliplatino. Goshajinkigan è una medicina Kampo usata per il trattamento di diversi sintomi neurologici, tra cui dolore e intorpidimento. Più recentemente, la formula è stata riportata per prevenire clinicamente la neuropatia periferica indotta dall’oxaliplatino.

Una combinazione di 5-fluorouracile/acido folinico più oxaliplatino (FOLFOX) è un regime standard per la chemioterapia del cancro colorettale metastatico. Il principale effetto tossico dose-limitante dell’oxaliplatino è la neurotossicità. Kono et al. hanno studiato retrospettivamente l’effetto di Goshajinkigan sulla neurotossicità periferica associata alla terapia con oxaliplatino. Novanta pazienti con cancro colorettale metastatico che hanno ricevuto la terapia FOLFOX6 sono stati assegnati a ricevere una delle seguenti aggiunte: Goshajinkigan orale (7,5 g/giorno) (Gruppo A), integrazione endovenosa di gluconato di calcio e solfato di magnesio (1 g ciascuno prima e dopo FOLFOX) (Gruppo B), Goshajinnkigan, gluconato di calcio e solfato di magnesio (Gruppo C), o nessuna terapia concomitante (Gruppo D). L’incidenza della neurotossicità periferica è stata studiata quando la dose cumulativa di oxaliplatino superava i 500 mg/m2. Quando la dose cumulativa di oxaliplatino ha superato i 500 mg/m2, l’incidenza di neuropatia (tutti i gradi) nei gruppi A-D è stata del 50,0, 100, 78,9, e 91,7%, rispettivamente. Era più bassa nel gruppo che ha ricevuto Goshajinkigan da solo. La somministrazione concomitante di Goshajinkigan ha ridotto la neurotossicità dell’oxaliplatino in pazienti che hanno ricevuto la chemioterapia per il cancro colorettale.

Hosokawa et al. hanno valutato gli effetti preventivi di Goshajinkigan e Shakuyaku- kanzoto sulla neurotossicità indotta da oxaliplatino con FOLFOX. I pazienti con cancro colorettale metastatico che hanno ricevuto FOLFOX6 o FOLFOX4 modificato per tre anni hanno ricevuto Goshajinkigan (gruppo A) o Shakuyakukanzoto (gruppo B). Il tasso di risposta dei 38 pazienti con lesioni misurabili era del 50,0% (9/18) nel gruppo A e del 65% (13/20) nel gruppo B, nella dose cumulativa superiore a 500 mg/m2. La somministrazione della medicina tradizionale giapponese può ridurre la neurotossicità indotta dall’oxaliplatino senza influenzare negativamente la risposta tumorale nei pazienti con cancro colorettale sottoposti a terapia FOLFOX.

Prevenzione della diarrea da irinotecan (Hangeshashinto)

L’agente chemioterapico CPT-11 (irinotecan) ha mostrato risultati promettenti come agente singolo e in chemioterapia combinata per il trattamento del cancro colorettale e polmonare a piccole cellule. È stata studiata la prevenzione della diarrea ritardata indotta dal CPT-11, l’alcalinizzazione orale e il controllo della defecazione. La somministrazione orale di antibiotici o della medicina Kampo per diminuire l’attività della beta-glucuronidasi derivata dai batteri nell’intestino crasso è stata riportata con successo nella prevenzione della diarrea ritardata. Quando si verifica la diarrea ritardata indotta da CPT-11, il trattamento convenzionale è la loperamide.

Mori K et al. hanno condotto uno studio comparativo randomizzato su 41 pazienti precedentemente non trattati con cancro al polmone avanzato non a piccole cellule per indagare se il supporto con Hangeshashinto potesse prevenire e controllare la diarrea indotta da CPT-11. Il regime di chemioterapia consisteva in una combinazione di cisplatino e CPT-11. TJ-14 (7,5 g/giorno) è stato somministrato per via orale. Rispetto al gruppo di controllo, anche se nessuna differenza nella frequenza di diarrea o il numero di giorni i sintomi continuato, il gruppo Hangeshashinto ha mostrato un miglioramento significativo nei gradi di diarrea (P = 0,044), nonché una ridotta frequenza di diarrea gradi 3 e 4 (un paziente contro dieci pazienti; P = 0,018).

Si suggerisce che Hangeshashinto, che contiene baicalina, un inibitore della beta-glucuronidasi, allevia la diarrea indotta da CPT-11.

Hibi et al. hanno studiato prospetticamente l’influenza di Hangeshashinto sugli effetti terapeutici e avversi della chemioterapia e i cambiamenti nel punteggio QOL dei pazienti con cancro metastatico gastrico e colorettale dal 2007 al 2008. Venti pazienti in terapia con S-1/CPT-11 sono stati assegnati in modo casuale al gruppo A (con Hangeshashinto) e B (controllo). Mentre gli effetti antitumorali non differivano significativamente tra questi due gruppi, gli effetti collaterali gravi di più di grado 3 si verificavano meno frequentemente nel gruppo A. Inoltre, la diminuzione dei punteggi QOL al giorno 15 erano migliorati nel gruppo A rispetto al gruppo B. Pertanto, Hangeshashinto potrebbe essere usato come medicina di supporto nella terapia combinata di S-1/CPT-11.

Prevenzione di altri effetti collaterali della chemioterapia (O’rengedokuto)

La maggior parte degli agenti antitumorali causa xerostomia e mucosite, come stomatite e lesioni della mucosa gastrointestinale, che è associata a infezioni, una diminuzione della QOL, e l’interruzione della chemioterapia in pazienti con tumore maligno.

Yuki et al. hanno valutato retrospettivamente l’effetto preventivo della somministrazione orale di O’rengedokuto su stomatite e diarrea indotta da farmaci citotossici in 40 pazienti con leucemia acuta. L’incidenza della stomatite era del 27,9% nel gruppo a cui era stato somministrato O’rengedokuto, che era significativamente più bassa rispetto al 71,6% di coloro che avevano ricevuto un gargarismo composto da allopurinolo, gualenato di sodio e iodio povidone. La diarrea indotta dalla droga è stata osservata nel 9,3% del gruppo O’rengedokuto rispetto al 31,7% del gruppo di controllo. Queste osservazioni indicano che l’O’rengedokuto ha migliorato significativamente la mucosite causata da agenti anticancro.

Altri

Diversi rapporti hanno presentato l’efficacia delle medicine Kampo sulle cure palliative. Alcuni articoli clinici sulla medicina Kampo hanno riportato l’effetto di Bakumondoto sulla tosse secca e la sete, Hangekobokuto sulla disfasia e la depressione, Kikyoto sulla stomatite e il dolore faringeo coinvolti nella radioterapia, e Yokukansan sul delirio nelle cure palliative.

Alcune ricerche di base indicano che la soppressione del midollo osseo dal trattamento con TS-1 potrebbe essere migliorata dalla co-somministrazione di Juzentaihoto o Ninjin’yoeito. Juzentaihoto potrebbe anche essere un farmaco efficace per proteggere dagli effetti collaterali indotti dal cisplatino e dal carboplatino.

Queste formule sono conosciute come “Hozai” o “Rikizai” e sono usate per attivare l’emopoiesi e trattare l’anoressia in Giappone, ma mancano le prove della loro efficacia nelle cure palliative cliniche.

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