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Che cosa è nuovo nel trattamento della colite ulcerosa e della diverticolite

La nostra comprensione della colite ulcerosa e della diverticolite sta cambiando, secondo Jonathan Terdiman, MD, che dirige il reparto di gastroenterologia all’università di California, San Francisco. Terdiman, che ha parlato all’amministrazione di UCSFs del congresso del paziente ospedalizzato l’autunno scorso, ha indicato i nuovi sviluppi nel trattamento di quelle circostanze, così come gli errori comuni che i clinici fanno.

I medici spesso non riconoscono abbastanza presto, per esempio, quando i pazienti di colite ulcerosa stanno fallendo gli steroidi. I medici hanno anche bisogno di cambiare il modo in cui dosano l’infliximab in quei pazienti.

Ancora di più: gli esperti stanno sviluppando un nuovo modo di pensare alla malattia diverticolare, vedendola più come un disturbo immunitario che come un’infezione. Questo nuovo paradigma, ha spiegato il dottor Terdiman, potrebbe influenzare ampiamente il trattamento e la gestione.

Una diagnosi di colite ulcerosa
La colite ulcerosa, che va da lieve a fulminante, ha molti fattori predittivi di esito negativo. “Con ‘cattivo risultato’, intendiamo persone che finiscono per lasciare l’ospedale senza i loro colon”, ha detto il dottor Terdiman.

“Infliximab non è solo un farmaco di induzione ma un farmaco di mantenimento.”

~ Jonathan Terdiman, MD
Università della California, San Francisco

Questi predittori includono la frequenza delle feci (più di otto al giorno, o più di cinque al giorno dopo tre giorni di terapia IV), la percentuale di feci sanguinanti, una febbre di più di 37.5 gradi, una frequenza cardiaca superiore a 90 battiti al minuto e un CRP superiore a 25.

Gastroenterologi tipicamente confermano la diagnosi con una sigmoidoscopia non preceduta. “La colite ulcerosa è visivamente diversa dalla colite infettiva o dalla malattia di Crohn”, ha spiegato. “Questo è molto rilevante in termini di scelta delle terapie iniziali e successive”. (Le biopsie aiutano anche a stabilire la diagnosi.)

Per i pazienti già diagnosticati che entrano in terapia, il flex-sig può anche rivelare se la malattia dei pazienti è complicata da un’infezione, soprattutto il citomegalovirus (CMV). Mentre il CMV non è così comune nei pazienti appena diagnosticati che non sono immunodepressi, “nei pazienti con colite ulcerosa grave ammessi su questi farmaci, dal 20% al 30% hanno CMV.”

Se la sigmoidoscopia rivela una colite endoscopica grave con ulcere profonde o estese e distacco della mucosa, i pazienti affrontano una probabilità migliore del 50% di avere bisogno di una colectomia. Quelli con colite endoscopica moderata (ulcere superficiali o profonde ma non estese) hanno una probabilità del 20%.

Infezioni associate
Nel trattare la colite ulcerosa, non c’è assolutamente nessuna regola che i pazienti debbano ricevere di routine antibiotici ad ampio spettro.

Detto questo, il C. diff è molto comune nei pazienti con colite ulcerosa. “Abbiamo una regola del 40%”, ha detto il dottor Terdiman. “Il 40% dei pazienti ricoverati per colite ulcerosa acuta o grave, con una diagnosi nuova o consolidata, hanno il C. diff”. Inoltre, il 40% di coloro che hanno sia la colite che il C. diff non hanno una precedente esposizione agli antibiotici, mentre il 40% dei pazienti con colite ulcerosa acuta o grave e C. diff avrà una colectomia. La vancomicina orale è la terapia di prima linea.

Come per il CMV, i medici discutono su quanto sia importante trattarlo. Il dottor Terdiman a volte vede i medici fare questo errore: togliere ai pazienti l’immunosoppressione per trattare l’infezione. “La colite grave sta guidando questo, e se i pazienti hanno poche o scarse inclusioni virali, potrebbe non essere necessario trattare il CMV”. Egli propende per trattare sia il virus che la colite, mettendo i pazienti su ganciclovir o valganciclovir orale.

Nel frattempo, il vostro obiettivo è quello di salvare il colon del paziente, “quindi avrete bisogno di una terapia a breve termine piuttosto potente”. I pazienti dovrebbero farsi inviare le sierologie dell’epatite B ed essere immediatamente valutati per la tubercolosi latente.

“Assicuratevi che siano positivi agli anticorpi di superficie e non all’antigene di superficie”, ha detto il dottor Terdiman. Ma il compito più urgente è quello di iniziare a somministrare loro steroidi per via endovenosa. “Non aspettiamo che il workup infettivo ritorni per farlo”. Mentre probabilmente non farebbe molta differenza ritardare gli steroidi per 12 ore, “non aspettiamo.”

Dosaggio degli steroidi per via endovenosa
Gli steroidi per via endovenosa salveranno tra il 60% e l’80% di questi pazienti. Il dosaggio è fondamentalmente un milligrammo per chilogrammo, quindi i pazienti più piccoli ricevono 40 mg. “Andremo fino a 60 mg per una persona più grande, ma raramente di più”, ha detto il dottor Terdiman.

Ha anche sottolineato che i pazienti hanno bisogno della dose completa tutta in una volta. “Non c’è alcun vantaggio nell’infusione continua o nel dividere la dose”. Mentre vede i pazienti trasferiti venire su 120 mg quattro volte al giorno, “che aumenta solo il loro tasso di complicazioni e la soppressione immunitaria senza alcun beneficio del trattamento.”

L’altro grande errore che “accade tutto il tempo”, il dottor Terdiman ha detto, è continuare i pazienti su steroidi per 10 giorni o due settimane quando non stanno girando intorno.

“Entro 72 ore, quel paziente deve essere notevolmente migliorato,” ha detto. Se il terzo giorno, i pazienti hanno ancora la febbre alta o CRP o feci multiple o sanguinolente che richiedono una trasfusione, “questo è il fallimento degli steroidi. Non c’è bisogno di aspettare fino al giorno 5 o 7.”

Standard di cura: infliximab
Qual è la prossima mossa? Molti hospitaleri tra il pubblico volevano iniziare un paziente che sta fallendo gli steroidi con la ciclosporina per via endovenosa. “Non è più quello che facciamo”, ha detto il dottor Terdiman. Mentre la ciclosporina IV produce un alto tasso di salvataggio a breve termine, i pazienti hanno ancora bisogno di essere passati entro diversi mesi ad un immunosoppressore come l’azatioprina o la 6-mercaptopurina, che vengono con alti rischi e tassi di fallimento a lungo termine.

Invece, lo standard di cura ora è quello di iniziare IV infliximab. “La grande differenza è che l’infliximab non è solo un farmaco di induzione, ma un farmaco di mantenimento”, ha notato il dottor Terdiman. Una meta-analisi pubblicata nel numero di aprile 2016 dell’American Journal of Gastroenterology, confrontando l’infliximab con la ciclosporina, ha scoperto che l’infliximab è stato associato a un tasso di risposta al trattamento più elevato e a un tasso di colectomia inferiore a 12 mesi.

Non c’è, tuttavia, alcun vantaggio nel combinare i due agenti, che produrrebbe troppa immunosoppressione. “Una volta che ti sei impegnato con uno o l’altro, non accumulare”. Quando si sceglie uno di questi agenti e fallisce, “quel paziente ha bisogno di una colectomia se è ancora malato.”

Strategie di dosaggio
Anche con infliximab, non si salverà il colon di tutti. Un problema è che i pazienti perdono troppo farmaco e non riescono a mantenere un livello adeguato. Mentre è possibile rilevare l’infliximab nelle feci di tutti i pazienti che lo prendono, perdono la quantità più alta nei primi giorni dopo l’infusione e i non rispondenti perdono molto di più.

“Eravamo abituati a dare questo farmaco una volta nella sua dose standard-5 mg per chilogrammo e poi aspettare due settimane fino alla prossima dose era prevista”, ha detto. Invece, “ora controlliamo molto rapidamente e aggressivamente i livelli entro un paio di giorni.”

Occasione, alcuni pazienti sviluppano rapidamente un anticorpo a infliximab. “In quel caso, bisogna cambiare agente”. Molto più comunemente, il livello del farmaco è troppo basso. “È necessario dare loro più infliximab subito, non in due settimane.”

Un piccolo studio pubblicato nel numero di febbraio 2015 di Clinical Gastroenterology and Hepatology ha esaminato un’altra strategia di infliximab: il dosaggio accelerato.

“Invece di aspettare zero, due o sei settimane senza essere guidati dai livelli, hanno dato ai pazienti tre dosi entro due settimane”, ha sottolineato il dottor Terdiman. “Hanno continuato a dosare i pazienti, che hanno finito per avere tassi di colectomia molto più bassi.”

Non usa il dosaggio accelerato nella sua pratica. E continua a controllare i livelli dei pazienti “perché per alcuni, la dose standard è sufficiente”. Ma ha offerto questa grande lezione: “Non essere passivi. Poiché spesso otteniamo livelli bassi in pazienti molto malati, diamo loro una dose doppia per la loro prima dose, poi vediamo come stanno. Aspettiamo non più di tre o quattro giorni.”

I pazienti che falliscono la terapia medica entro sette o dieci giorni hanno bisogno di una colectomia. “L’operazione che dovrebbero sempre avere”, ha sottolineato, “è una colectomia addominale totale con una ileostomia terminale e una sacca di Hartmann.”

Diverticolosi e diverticolite
La malattia diverticolare è molto comune, ha detto il dottor Terdiman, con il 70% degli americani che vivono fino a 80 anni che hanno la diverticolosi, la condizione di avere diverticoli nel colon.

La grande maggioranza dei pazienti rimane asintomatica. Altri possono avere la malattia diverticolare, che include la malattia diverticolare sintomatica non complicata (SUDD) e la diverticolite, che può essere acuta o cronica e recidivante. Un sottogruppo di pazienti con diverticolite cronica recidivante ha in realtà una colite segmentale associata a diverticolite o SCAD.

I pazienti più giovani con diverticolosi hanno tassi di complicazione molto più alti, e la loro malattia diverticolare tende ad essere più aggressiva. L’età è un fattore di rischio per ottenere una malattia complicata, anche se i pazienti hanno un rischio ridotto di complicazioni con un aumento dell’età della diagnosi. I fattori di rischio includono FANS, steroidi e oppiacei, mentre le statine e i calcio-antagonisti possono essere protettivi.

Inoltre, sta diventando sempre più chiaro, ha spiegato il dottor Terdiman, che la diverticolosi – e la sua progressione in diverticolite – corre nelle famiglie, con fattori genetici responsabili di ben il 50% del rischio del paziente. “Sempre più spesso, sappiamo che questo è un disordine immunitario, una forma di malattia infiammatoria intestinale”, ha detto. “Non è davvero una malattia infettiva causata da un’ostruzione meccanica, come un diverticolo”. (Vedi “Un nuovo paradigma della malattia diverticolare”.) La fibra aiuta a ridurre il rischio dei pazienti di ottenere una malattia complicata del 25% o 30%. Ma nient’altro nella dieta conta.

“Lei lo sa, vero?” chiese. “I pazienti possono mangiare semi, noci, popcorn”. L’intera “teoria dei popcorn” dietro la diverticolite è stata sfatata, “ma vedo ancora pazienti con diete ristrette senza motivo. Dicono, ‘Non posso mangiare fragole a causa di quei piccoli semi,’ e io dico, ‘Andiamo! “

Un grande problema con la diverticolite non complicata: “Tutti danno ancora antibiotici ai pazienti. So che è difficile non farlo, ma non è necessario.”

Uno studio randomizzato che ha arruolato più di 600 pazienti pubblicato nel numero di aprile 2012 del British Journal of Surgery (BJS) non ha trovato alcuna differenza nei tempi di recupero o nei tassi di complicazione tra i pazienti a cui sono stati dati antibiotici per la diverticolite non complicata e quelli che non lo erano.

Gli autori di un altro studio randomizzato, questo pubblicato nel gennaio 2017 BJS, hanno raggiunto le stesse conclusioni. Le linee guida pubblicate nel 2015 dall’American Gastroenterological Association raccomandano ora di non somministrare di routine antibiotici ai pazienti con diverticolite non complicata.

Diverticolite complicata
Per i pazienti con diverticolite acuta e complicata, la chirurgia è indicata per quelli con un colon perforato, una peritonite diffusa o un’ostruzione intestinale grande.

“E non si dovrebbe aspettare molto”, ha detto il dottor Terdiman. “Il sole non dovrebbe tramontare su una grande ostruzione intestinale”.

Si consideri anche la chirurgia per i pazienti con diverticolite acuta che falliscono la terapia medica entro 72-96 ore, quelli con recidiva durante lo stesso ricovero o un’ostruzione parziale, i pazienti che sono immunocompromessi, o i pazienti in cui non si può escludere il cancro. Ma mentre i pazienti con diverticolite complicata hanno bisogno di antibiotici e drenaggio, ha aggiunto, “certamente non hanno automaticamente bisogno di un’operazione.”

Per quanto riguarda la diverticolite cronica o ricorrente, le probabilità di recidiva dei pazienti sono maggiori se hanno una malattia complicata. Più volte la diverticolite si ripresenta, più è probabile che continui a ripetersi.

“Ma questa non è una malattia progressiva”, sottolinea il dottor Terdiman. “L’episodio peggiore è quasi sempre il primo, e i pazienti che continuano a recidivare hanno meno probabilità di finire con complicazioni davvero gravi”. Mentre alcuni pazienti optano per la chirurgia dopo molteplici recidive per migliorare la loro qualità di vita, “questa non è una malattia in cui il colon viene progressivamente danneggiato.”

Phyllis Maguire è Executive Editor di Today’s Hospitalist.

Un nuovo paradigma della malattia diverticolare
I CLINICI ORA SI RENDONO CONTO che c’è un’enorme sovrapposizione tra la sindrome dell’intestino irritabile e la diverticolosi.

“Mi è stato insegnato che non c’è connessione, ma c’è”, ha detto Jonathan Terdiman, MD, che dirige il dipartimento di gastroenterologia dell’Università della California, San Francisco, durante una conferenza di medicina ospedaliera lo scorso autunno. “I pazienti con diverticolosi possono avere un rischio da due a cinque volte maggiore di sindrome dell’intestino irritabile.”

Questi pazienti hanno anche un microbioma disordinato, che il dottor Terdiman ha detto che stava appena iniziando ad essere esplorato alla UCSF. “Le analisi delle feci sui pazienti con diverticoli sintomatici trovano una distribuzione anormale della flora normale, che noi chiamiamo disbiosi batterica”, ha spiegato. Le biopsie intorno ai diverticoli, anche in pazienti con solo un disagio di basso grado, trovano prove di infiammazione cronica di basso grado.

Come risultato, i medici stanno ora sviluppando un nuovo paradigma di diverticolosi e diverticolite, comprendendoli come parte di un continuum di un processo infiammatorio cronico determinato dalla risposta immunitaria genetica dei pazienti e dal loro microbioma.

“Si va da un’infiammazione di grado molto basso, che può apparire come una malattia non complicata e sintomatica che trattiamo con mesalamina e altre cose, a qualcosa di più aggressivo che può diventare una vera malattia infettiva e violare l’integrità intestinale”, ha detto il dottor Terdiman. “È lo stesso spettro che si vede nella malattia di Crohn”

Dato questo nuovo paradigma, diversi approcci sono considerati per trattare la malattia sintomatica non complicata e aiutare a prevenire la diverticolite acuta. Uno è dare ai pazienti anti-infiammatori, come nel caso della colite ulcerosa.

“Nessuno ha ancora dato questi pazienti infliximab, ma noi trattiamo con mesalamina”, ha detto. Per quanto riguarda il ripristino del microbioma dei pazienti, “potremmo un giorno usare il trapianto di feci.”

I medici ora stanno dando ai pazienti rifaximin per la loro crescita batterica e intestino irritabile o usando antidepressivi a basso dosaggio. Diversi piccoli studi hanno esaminato il trattamento dei pazienti con rifaxamina, in genere con un trattamento ciclico una settimana al mese. Una meta-analisi nel numero di aprile 2011 di Alimentary Pharmacology & Therapeutics ha trovato che il numero di pazienti con malattia diverticolare sintomatica non complicata necessaria per trattare con rifaximina per alleviare i sintomi era tre.

“Questi sono piccoli studi, ma sono stati abbastanza positivi in termini di riduzione dei sintomi cronici”, ha detto il dottor Terdiman. “E la rifaximina è una terapia super sicura”. Gli studi hanno anche trovato sollievo dei sintomi nei pazienti a cui è stata data una combinazione di mesalamina e rifaximina.

Due grandi studi randomizzati hanno concluso che la mesalamina non ha impedito la diverticolite acuta ricorrente. Tuttavia, un piccolo studio pubblicato nel numero di febbraio 2013 di Digestive and Liver Disease che ha esaminato la rifaximina mensile – 400 mg due volte al giorno per una settimana ogni mese per 12 mesi – più la fibra rispetto alla sola fibra ha prodotto “una marcata riduzione del tasso di diverticolite acuta ricorrente”

“Non lo stiamo ancora facendo di routine”, ha detto. “Ma per i pazienti che continuano a venire con problemi reali di qualità della vita, ci può essere una terapia medica.”

Pubblicato nel numero di marzo 2017 di Today’s Hospitalist

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