Articles

Mi újdonságok a fekélyes vastagbélgyulladás és a divertikulitis kezelésében

Változik a fekélyes vastagbélgyulladás és a divertikulitis megértése Dr. Jonathan Terdiman szerint, aki a San Franciscó-i Kaliforniai Egyetem gasztroenterológiai osztályát vezeti. Dr. Terdiman, aki tavaly ősszel az UCSF kórházi betegekkel foglalkozó konferenciáján beszélt, rámutatott az említett állapotok kezelésének új fejleményeire, valamint a klinikusok által elkövetett gyakori hibákra.

Az orvosok gyakran nem ismerik fel elég hamar, amikor például a fekélyes vastagbélgyulladásos betegeknél nem használnak szteroidokat. Az orvosoknak azt is meg kell változtatniuk, hogyan adagolják az infliximabot ezeknél a betegeknél.

Még messzebbre mutató: a szakértők most dolgoznak ki egy új gondolkodásmódot a divertikuláris betegségről, és inkább immunbetegségnek tekintik, mint fertőzésnek. Ez az új paradigma, magyarázta Dr. Terdiman, széles körben befolyásolhatja a kezelést és a menedzsmentet.

A fekélyes vastagbélgyulladás diagnózisa
A fekélyes vastagbélgyulladás, amely az enyhétől a fulminánsig terjed, számos rossz kimenetelű előrejelző tényezővel jár. “Rossz kimenetel alatt azokat az embereket értjük, akik végül vastagbél nélkül hagyják el a kórházat” – mondta Dr. Terdiman.

“Az infliximab nem csak indukciós, hanem fenntartó gyógyszer.”

~ Jonathan Terdiman, MD
University of California, San Francisco

Ezek a prediktorok közé tartozik a székletürítés gyakorisága (napi nyolcnál több, vagy háromnapos infúziós kezelés után napi ötnél több), a véres széklet aránya, a 37 fok feletti láz.5 fok, 90 ütés/perc feletti szívfrekvencia és 25-nél nagyobb CRP.

A gasztroenterológusok a diagnózist jellemzően elő nem készített szigmoidoszkópiával erősítik meg. “A fekélyes vastagbélgyulladás szemmel láthatóan különbözik a fertőző vastagbélgyulladástól vagy a Crohn-betegségtől” – magyarázta. “Ez nagyon fontos a kezdeti és a későbbi terápiák kiválasztása szempontjából”. (A biopszia is segít a diagnózis felállításában.)

A már diagnosztizált betegek esetében, akik terápiára érkeznek, a flex-sig azt is felfedheti, hogy a betegek betegségét komplikálja-e fertőzés, a legfontosabb a citomegalovírus (CMV). Bár a CMV nem olyan gyakori az újonnan diagnosztizált betegeknél, akik nem immunszupprimáltak, “az ilyen gyógyszerekkel felvett súlyos fekélyes vastagbélgyulladásos betegeknél 20-30%-ban van CMV.”

Ha a szigmoidoszkópia súlyos endoszkópos vastagbélgyulladást mutat ki mély vagy kiterjedt fekélyekkel és nyálkahártya leválással, a betegeknél több mint 50%-os valószínűséggel kolektómiára van szükség. A mérsékelt endoszkópos vastagbélgyulladásban szenvedőknek (akár felületes fekélyek, akár mély, de nem kiterjedt fekélyek) 20% az esélye.

A társuló fertőzések
A fekélyes vastagbélgyulladás kezelése során egyáltalán nincs olyan szabály, hogy a betegeknek rutinszerűen széles spektrumú antibiotikumokat kellene kapniuk.

Ezzel együtt a C. diff nagyon gyakori a fekélyes vastagbélgyulladásos betegeknél. “Van egy 40%-os szabályunk” – mondta Dr. Terdiman. “Az akut vagy súlyos fekélyes vastagbélgyulladás miatt felvett betegek negyven százaléka, akár új, akár már megállapított diagnózissal, C. diff-ben szenved.” Továbbá a vastagbélgyulladásban és C. diff-ben egyaránt szenvedők 40%-ának nincs korábbi antibiotikum-expozíciója, míg az akut vagy súlyos fekélyes vastagbélgyulladásban és C. diff-ben szenvedő betegek 40%-ánál kolektómiát hajtanak végre. Az orális vancomycin az első vonalbeli terápia.

A CMV-vel kapcsolatban a klinikusok vitatkoznak arról, hogy mennyire fontos a kezelése. Dr. Terdiman néha látja, hogy a klinikusok elkövetik ezt a hibát: leveszik a betegeket az immunszuppresszióról, hogy kezeljék a fertőzést. “A súlyos vastagbélgyulladás hajtja ezt, és ha a betegeknél kevés vagy alig van vírusos zárvány, nem feltétlenül szükséges a CMV kezelése”. Ő a vírus és a vastagbélgyulladás kezelésére hajlik, ganciclovir vagy szájon át szedhető valganciclovir adásával.

Közben a cél a beteg vastagbelének megmentése, “ezért elég erős rövid távú terápiára lesz szükség”. A betegeknek hepatitis B szerológiát kell küldeni, és azonnal ki kell vizsgálni a látens tuberkulózist.

“Győződjünk meg róla, hogy a felszíni antitest pozitív, és nem a felszíni antigén pozitív” – mondta Dr. Terdiman. A legsürgősebb feladat azonban az, hogy elkezdjék az intravénás szteroidokat adni nekik. “Ezzel nem várjuk meg, amíg a fertőzéses vizsgálat visszajön”. Bár valószínűleg nem sokat számítana, ha 12 órával késleltetnénk a szteroidokat, “nem várunk.”

Az intravénás szteroidok adagolása
Az intravénás szteroidok az ilyen betegek 60-80%-át mentik meg. Az adagolás alapvetően kilogrammonként egy milligramm, tehát a kisebb betegek 40 mg-ot kapnak. “Egy nagyobb embernél felmegyünk 60 mg-ig, de ritkán többet” – mondta Dr. Terdiman.

Azt is hangsúlyozta, hogy a betegeknek egyszerre kell a teljes adag. “Nincs előnye a folyamatos infúziónak vagy az adag felosztásának”. Bár látja, hogy az átadott betegek napi négyszer 120 mg-ot kapnak, “ez csak növeli a szövődmények arányát és az immunszuppressziót mindenféle kezelési előny nélkül.”

A másik nagy hiba, ami “állandóan előfordul”, mondta Dr. Terdiman, hogy a betegek 10 napig vagy két hétig folytatják a szteroidokat, amikor nem változnak.”

“72 órán belül a betegnek jobb, ha jelentősen javul”, mondta. Ha a 3. napon a betegnek még mindig magas a láza vagy a CRP-je, vagy többszörös vagy véres széklete van, ami transzfúziót igényel, “az a szteroid kudarc. Nem kell várni az 5. vagy 7. napig.”

A standard ellátás: infliximab
Mi a következő lépés? A hallgatóságból sok kórházi orvos szerette volna a szteroidot sikertelenül kapó beteget infúziós ciklosporinnal kezdeni. “Ma már nem ezt tesszük” – mondta Dr. Terdiman. Bár az intravénás ciklosporin magas rövid távú mentési arányt eredményez, a betegeket néhány hónapon belül át kell állítani egy olyan immunszuppresszánsra, mint az azatioprin vagy a 6-merkaptopurin, amelyek magas kockázattal és hosszú távú sikertelenségi rátával járnak.

Ehelyett most az infliximab intravénás kezelésének megkezdése a standard. “A nagy különbség az, hogy az infliximab nem csak indukciós, hanem fenntartó gyógyszer” – jegyezte meg Dr. Terdiman. Az American Journal of Gastroenterology 2016. áprilisi számában megjelent, az infliximabot a ciklosporinnal összehasonlító metaanalízis szerint az infliximab magasabb kezelési válaszaránnyal és alacsonyabb 12 hónapos kolektómiaaránnyal járt együtt.

A két szer kombinációjának azonban nincs előnye, mivel az túl nagy immunszupressziót eredményezne. “Ha egyszer elköteleztük magunkat az egyik vagy a másik mellett, ne halmozzuk el”. Ha kiválasztja az egyik szert, és az sikertelen, “annak a betegnek kolektómiára van szüksége, ha még mindig beteg.”

Adagolási stratégiák
Még az infliximabbal sem fogja mindenkinek megmenteni a vastagbelét. Az egyik probléma az, hogy a betegek túl sokat veszítenek a gyógyszerből, és nem tudják fenntartani a megfelelő szintet. Bár minden beteg székletében kimutatható az infliximab, aki szedi, az infúziót követő első napokban veszítik a legnagyobb mennyiséget – és a nem reagálók sokkal többet veszítenek.

“Régebben egyszer adtuk ezt a gyógyszert a szokásos adagban – 5 mg/kilogramm -, majd két hetet vártunk a következő adag beütemezéséig” – mondta. Ehelyett “most nagyon gyorsan és agresszíven, néhány napon belül ellenőrizzük a szinteket.”

Egyes betegeknél esetenként gyorsan kialakul az infliximab elleni antitest. “Ilyenkor szereket kell váltani”. Sokkal gyakoribb, hogy a gyógyszer szintje túl alacsony. “Azonnal több infliximabot kell adni nekik, nem két hét múlva.”

A Clinical Gastroenterology and Hepatology 2015. februári számában megjelent egyik kis tanulmány egy másik infliximab-stratégiát vizsgált: a gyorsított adagolást.

“Ahelyett, hogy nulla, két vagy hat hetet vártak volna, anélkül, hogy a szintek vezérelték volna őket, két héten belül három adagot adtak a betegeknek” – mutatott rá Dr. Terdiman. “Csak tovább adagolták a betegeket, akiknél végül sokkal alacsonyabb lett a kolektómia aránya.”

A saját praxisában nem alkalmaz gyorsított adagolást. És továbbra is ellenőrzi a betegek szintjét, “mert egyesek számára a standard adag elegendő”. De felajánlotta ezt a nagy tanulságot: “Ne legyünk passzívak. Mivel nagyon beteg betegeknél gyakran kapunk vissza alacsony szinteket, ezért első adagként dupla adagot adunk nekik, aztán megnézzük, hogyan teljesítenek. Három-négy napnál többet nem várunk.”

Azoknak a betegeknek, akiknél a gyógyszeres kezelés hét vagy tíz napon belül sikertelen, kolektómiára van szükségük. “A műtét, amin mindig át kell esniük” – mutatott rá – “a teljes hasi kolektómia végi ileosztómiával és Hartmann-zacskóval.”

Divertikulózis és divertikulitis
A divertikulózis nagyon gyakori, mondta Dr. Terdiman, a 80 éves korig élő amerikaiak 70%-a szenved divertikulózisban, vagyis abban, hogy divertikulumok vannak a vastagbélben.

A betegek nagy többsége tünetmentes marad. Másoknak divertikuláris betegségük lehet, amely magában foglalja a tünetmentes, szövődménymentes divertikuláris betegséget (SUDD) és a divertikulitiszt, amely lehet akut vagy krónikus és visszaeső. A krónikus visszaeső divertikulitisben szenvedő betegek egy részhalmazának valójában divertikulitishez társuló szegmentális vastagbélgyulladás vagy SCAD van.

A fiatalabb divertikulózisos betegeknél sokkal magasabb a szövődmények aránya, és divertikuláris betegségük általában agresszívabb. Az életkor a szövődményes betegség kialakulásának kockázati tényezője, bár a betegeknél a diagnózis felállításának életkorával csökken a szövődmények kockázata. A kockázati tényezők közé tartoznak az NSAID-ok, a szteroidok és az ópiátok, míg a sztatinok és a kalciumcsatorna-blokkolók védő hatásúak lehetnek.

Ezeken túlmenően egyre világosabbá válik – magyarázta Dr. Terdiman -, hogy a divertikulózis – és annak divertikulitiszhez való progressziója – családokban fordul elő, és a genetikai tényezők a betegek kockázatának akár 50%-áért is felelősek. “Egyre inkább tudjuk, hogy ez egy immunbetegség, a gyulladásos bélbetegség egy formája” – mondta. “Ez nem igazán fertőző betegség, amelyet egy mechanikus elzáródás, például egy divertikulum okoz”. (Lásd: “A divertikuláris betegség új paradigmája.”) A rostok segítségével a betegeknél 25%-kal vagy 30%-kal csökkenthető a komplikált betegség kialakulásának kockázata. De semmi más nem számít az étrendben.”

“Ezt ugye tudja?” – kérdezte. “A betegek ehetnek magvakat, dióféléket, pattogatott kukoricát”. Az egész “popcorn-elméletet” a divertikulitisz mögött már megcáfolták, “de még mindig látok betegeket, akiket ok nélkül korlátozott diétán tartanak. Azt mondják: “Nem ehetek epret azok miatt a kis magvak miatt”, én pedig azt mondom: “Ugyan már!”. “

Egy nagy probléma a szövődménymentes divertikulitissel: “Még mindig mindenki antibiotikumot ad a betegeknek. Tudom, hogy nehéz nem, de nem szükséges.”

A British Journal of Surgery (BJS) 2012. áprilisi számában megjelent, több mint 600 beteg bevonásával végzett randomizált vizsgálat nem talált különbséget a gyógyulási időben vagy a szövődmények arányában a szövődménymentes divertikulitisre antibiotikumot kapó és az azt nem kapó betegek között.

A másik, a BJS 2017. januári számában megjelent randomizált vizsgálat szerzői ugyanerre a következtetésre jutottak. Az Amerikai Gasztroenterológiai Társaság 2015-ben kiadott irányelvei most azt javasolják, hogy a szövődménytelen divertikulitisben szenvedő betegeknek ne adjanak rutinszerűen antibiotikumot.

Szövődményes divertikulitis
A heveny és szövődményes divertikulitisben szenvedő betegeknél a műtét azoknál javallott, akiknél perforált vastagbél, diffúz peritonitis vagy vastagbélelzáródás áll fenn.

“És nem szabad sokáig várni” – mondta Dr. Terdiman. “A napnak nem szabad lenyugodnia a nagybél-elzáródáson.”

A műtétet fontolóra kell venni továbbá az olyan akut divertikulitiszes betegeknél, akiknél a gyógyszeres kezelés 72-96 órán belül sikertelen, akiknél ugyanazon felvétel során kiújul vagy részleges elzáródás alakul ki, akik immunhiányos betegek, vagy akiknél nem lehet kizárni a rákot. De bár a komplikált divertikulitisben szenvedő betegeknek antibiotikumokra és drénezésre van szükségük – tette hozzá -, “semmiképpen sem kell automatikusan műteni őket.”

A krónikus vagy krónikusan visszatérő divertikulitis esetében a betegek esélye a kiújulásra nagyobb, ha komplikált betegségük van. Minél többször fordul elő divertikulitisz, annál valószínűbb, hogy folyamatosan kiújul.

“De ez nem egy progresszív betegség” – mutatott rá Dr. Terdiman. “A legrosszabb epizód majdnem mindig az első, és a folyamatosan visszatérő betegeknél kisebb a valószínűsége, hogy a végén igazán súlyos szövődményekkel járnak”. Bár egyes betegek többszöri kiújulás után a műtétet választják, hogy javítsák életminőségüket, “ez nem egy olyan betegség, ahol a vastagbél fokozatosan károsodik.”

Phyllis Maguire a Today’s Hospitalist ügyvezető szerkesztője.

A divertikulózis új paradigmája
A KLINIKAI TUDOMÁNYOSOK MÁR FELISMERVE, hogy az irritábilis bél szindróma és a divertikulózis között hatalmas átfedés van.

“Azt tanították, hogy nincs kapcsolat, pedig van” – mondta Dr. Jonathan Terdiman, aki a San Franciscó-i Kaliforniai Egyetem gasztroenterológiai osztályát vezeti, egy tavaly őszi kórházi orvosi konferencián. “A divertikulózisban szenvedő betegeknél kétszer és ötször nagyobb lehet az irritábilis bél szindróma kockázata.”

Ezeknek a betegeknek rendezetlen a mikrobiomjuk is, amit Dr. Terdiman szerint az UCSF-en még csak most kezdtek el vizsgálni. “A tüneteket okozó divertikulózisban szenvedő betegek székletvizsgálatai a normális flóra rendellenes eloszlását találják, amit mi bakteriális diszbiózisnak nevezünk” – magyarázta. A divertikulák körüli biopsziák még a csak alacsony fokú kellemetlenséget okozó betegeknél is krónikus, alacsony fokú gyulladásra utaló jeleket találnak.

Ennek eredményeként a klinikusok most a divertikulózis és a divertikulitisz új paradigmáját alakítják ki, a betegek genetikai immunválasza és mikrobiomja által meghatározott krónikus gyulladásos folyamat folytonosságának részeként értelmezve azokat.

“Ez a nagyon alacsony fokú gyulladástól kezdve, amely szövődménymentes, tüneti betegségként jelentkezhet, amelyet mezalaminnal és más dolgokkal kezelünk, egészen valami agresszívebbig, amely valódi fertőző betegséggé válhat, és megsértheti a bél integritását” – mondta Dr. Terdiman. “Ez ugyanaz a spektrum, mint amit a Crohn-betegségben látunk.”

Az új paradigma ismeretében számos megközelítést fontolgatnak a tünetmentes, szövődménymentes betegség kezelésére és az akut divertikulitis megelőzésére. Az egyik az, hogy gyulladáscsökkentőket adnak a betegeknek, mint a fekélyes vastagbélgyulladás esetében.

“Még senki sem adott ezeknek a betegeknek infliximabot, de mi mezalaminnal kezeljük őket” – mondta. Ami a betegek mikrobiomjának helyreállítását illeti, “egy napon talán székletátültetést fogunk alkalmazni.”

Az orvosok most rifaximint adnak a betegeknek a baktériumok túlszaporodására és az irritábilis bélre, vagy alacsony dózisú antidepresszánsokat alkalmaznak. Számos kisebb vizsgálatban vizsgálták a betegek rifaxaminnal való kezelését, jellemzően ciklikus, havi egyhetes kezeléssel. Az Alimentary Pharmacology & Therapeutics 2011. áprilisi számában megjelent metaanalízis szerint a tünetekkel járó szövődménymentes divertikuláris betegségben szenvedő betegek száma, akiket rifaximinnel kellett kezelni a tünetek enyhítéséhez, három volt.

“Ezek kis vizsgálatok, de elég pozitívak voltak a krónikus tünetek csökkentése szempontjából” – mondta Dr. Terdiman. “A rifaximin pedig egy szuper-biztonságos terápia.” Tanulmányok a mezalamin és rifaximin kombinációját kapó betegeknél is tünetkönnyítést találtak.

Két nagy randomizált vizsgálat arra a következtetésre jutott, hogy a mezalamin nem akadályozta meg az akut visszatérő divertikulitist. A Digestive and Liver Disease 2013. februári számában megjelent kis tanulmány azonban, amely a havonta 400 mg rifaximint – 400 mg naponta kétszer egy héten át minden hónapban 12 hónapon keresztül – plusz rostot vizsgált a csak rosttal szemben, “jelentős csökkenést eredményezett az akut visszatérő divertikulitisz arányában.”

“Ezt még nem végezzük rutinszerűen” – mondta. “De azoknál a betegeknél, akik folyamatosan valódi életminőségi problémákkal érkeznek, lehet, hogy van orvosi terápia.”

Megjelent a Today’s Hospitalist 2017. márciusi számában.

Leave a Reply

Az e-mail-címet nem tesszük közzé.