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Quelles sont les nouveautés dans le traitement de la colite ulcéreuse et de la diverticulite

Notre compréhension de la colite ulcéreuse et de la diverticulite est en train de changer, selon Jonathan Terdiman, MD, qui dirige le département de gastroentérologie de l’Université de Californie, San Francisco. Le Dr Terdiman, qui s’est exprimé lors de la conférence de l’UCSF sur la gestion des patients hospitalisés l’automne dernier, a souligné les nouveaux développements dans le traitement de ces conditions, ainsi que les erreurs courantes commises par les cliniciens.

Les médecins ne reconnaissent souvent pas assez tôt, par exemple, lorsque les patients atteints de colite ulcéreuse ne répondent pas aux stéroïdes. Les médecins doivent également modifier la façon dont ils dosent l’infliximab chez ces patients.

Plus encore : les experts développent actuellement une nouvelle façon de penser la maladie diverticulaire, en la considérant davantage comme un trouble immunitaire que comme une infection. Ce nouveau paradigme, a expliqué le Dr Terdiman, pourrait affecter largement le traitement et la gestion.

Un diagnostic de colite ulcéreuse
La colite ulcéreuse, qui va de légère à fulminante, s’accompagne de nombreux prédicteurs de mauvaise issue. « Par « mauvais résultat », nous entendons les personnes qui finissent par quitter l’hôpital sans leur côlon », a déclaré le Dr Terdiman.

« L’infliximab n’est pas seulement un médicament d’induction mais un médicament d’entretien. »

~ Jonathan Terdiman, MD
Université de Californie, San Francisco

Ces prédicteurs comprennent la fréquence des selles (plus de huit par jour, ou plus de cinq par jour après trois jours de traitement IV), le pourcentage de selles sanglantes, une fièvre de plus de 37.5 degrés, une fréquence cardiaque supérieure à 90 battements par minute et une CRP supérieure à 25.

Les gastroentérologues confirment généralement le diagnostic par une sigmoïdoscopie sans préhension. « La colite ulcéreuse est visuellement différente de la colite infectieuse ou de la maladie de Crohn », a-t-il expliqué. « C’est très pertinent en termes de choix des thérapies initiales et ultérieures ». (Les biopsies aident aussi à établir le diagnostic.)

Pour les patients déjà diagnostiqués qui arrivent sous traitement, le flex-sig peut aussi révéler si la maladie des patients est compliquée par une infection, le cytomégalovirus (CMV) surtout. Bien que le CMV ne soit pas aussi fréquent chez les patients nouvellement diagnostiqués qui ne sont pas immunodéprimés, « chez les patients atteints de colite ulcéreuse sévère admis sous ces médicaments, 20 à 30 % ont le CMV. »

Si la sigmoïdoscopie révèle une colite endoscopique sévère avec des ulcères profonds ou étendus et un décollement de la muqueuse, les patients sont confrontés à une probabilité supérieure à 50 % de devoir subir une colectomie. Ceux qui présentent une colite endoscopique modérée (soit des ulcères superficiels, soit des ulcères profonds mais non étendus) ont 20 % de chances.

Infections associées
Lorsque l’on traite la colite ulcéreuse, il n’y a absolument aucune règle selon laquelle les patients doivent systématiquement recevoir des antibiotiques à large spectre.

Cela dit, le C. diff est très fréquent chez les patients atteints de colite ulcéreuse. « Nous avons une règle de 40% », a déclaré le Dr Terdiman. « Quarante pour cent des patients admis pour une colite ulcéreuse aiguë ou sévère, avec un diagnostic nouveau ou établi, ont le C. diff ». En outre, 40 % des personnes souffrant à la fois de colite et de C. diff n’ont pas été exposées à des antibiotiques auparavant, tandis que 40 % des patients souffrant de colite ulcéreuse aiguë ou sévère et de C. diff auront subi une colectomie. La vancomycine orale est le traitement de première intention.

Comme pour le CMV, les cliniciens débattent de l’importance de le traiter. Le Dr Terdiman voit parfois des cliniciens commettre cette erreur : retirer aux patients leur immunosuppression pour traiter l’infection. « C’est la colite sévère qui est à l’origine de cette situation, et si les patients ont peu ou pas d’inclusions virales, il n’est peut-être pas nécessaire de traiter le CMV. » Il penche pour le traitement à la fois du virus et de la colite, en mettant les patients sous ganciclovir ou valganciclovir oral.

En attendant, votre objectif est de sauver le côlon du patient, « donc vous allez avoir besoin d’un traitement à court terme assez puissant ». Les patients doivent recevoir des sérologies de l’hépatite B et être immédiatement évalués pour une tuberculose latente.

« Assurez-vous qu’ils sont positifs aux anticorps de surface et non aux antigènes de surface », a déclaré le Dr Terdiman. Mais la tâche la plus urgente est de les mettre sous corticoïdes par voie intraveineuse. « Nous n’attendons pas le retour du bilan infectieux pour le faire ». Même si cela ne ferait probablement pas une grande différence de retarder les stéroïdes de 12 heures, « nous n’attendons pas ».

Dosage des stéroïdes IV
Les stéroïdes IV sauveront entre 60% et 80% de ces patients. Le dosage est essentiellement d’un milligramme par kilogramme, donc les petits patients reçoivent 40 mg. « Nous irons jusqu’à 60 mg pour une personne plus grande, mais rarement plus », a déclaré le Dr Terdiman.

Il a également souligné que les patients ont besoin de la dose complète en une seule fois. « Il n’y a aucun avantage à la perfusion continue ou à fractionner la dose ». Alors qu’il voit des patients transférés arriver avec 120 mg quatre fois par jour, « cela ne fait qu’augmenter leur taux de complication et leur immunodépression sans aucun avantage pour le traitement. »

L’autre grande erreur qui « arrive tout le temps », a déclaré le Dr Terdiman, est de continuer les patients sous stéroïdes pendant 10 jours ou deux semaines alors qu’ils ne se retournent pas.

« Dans les 72 heures, ce patient ferait mieux d’être nettement amélioré », a-t-il dit. Si au troisième jour, les patients ont toujours une fièvre élevée ou une CRP ou des selles multiples ou sanguinolentes nécessitant une transfusion, « c’est l’échec des stéroïdes. Il n’est pas nécessaire d’attendre le 5e ou le 7e jour. »

Norme de soins : infliximab
Quelle est votre prochaine étape ? De nombreux hospitaliers dans l’auditoire voulaient mettre un patient qui échoue aux stéroïdes sous ciclosporine IV. « Ce n’est plus ce que nous faisons », a déclaré le Dr Terdiman. Bien que la ciclosporine IV produise un taux de sauvetage élevé à court terme, les patients doivent toujours être transférés dans les mois qui suivent vers un immunosuppresseur tel que l’azathioprine ou la 6-mercaptopurine, qui comporte des risques élevés et des taux d’échec à long terme.

A la place, la norme de soins consiste maintenant à commencer l’infliximab IV. « La grande différence est que l’infliximab n’est pas seulement un médicament d’induction mais un médicament d’entretien », a noté le Dr Terdiman. Une méta-analyse publiée dans le numéro d’avril 2016 de l’American Journal of Gastroenterology comparant l’infliximab à la ciclosporine a révélé que l’infliximab était associé à un taux de réponse au traitement plus élevé et à un taux de colectomie à 12 mois plus faible.

Il n’y a cependant aucun avantage à combiner les deux agents, ce qui produirait une immunosuppression trop importante. « Une fois qu’on s’est engagé dans l’un ou l’autre, il ne faut pas s’entasser ». Lorsque vous choisissez un de ces agents et qu’il échoue, « ce patient a besoin d’une colectomie s’il est encore malade. »

Stratégies de dosage
Même avec l’infliximab, vous ne sauverez pas le côlon de tout le monde. Un des problèmes est que les patients perdent trop de médicament et ne peuvent pas maintenir un niveau adéquat. Bien que vous puissiez détecter l’infliximab dans les selles de tous les patients qui le prennent, ils en perdent la plus grande quantité dans les premiers jours suivant la perfusion – et les non-répondants en perdent beaucoup plus.

« Nous avions l’habitude d’administrer ce médicament une fois à sa dose standard – 5 mg par kilogramme – puis d’attendre deux semaines jusqu’à ce que la dose suivante soit prévue », a-t-il déclaré. Au lieu de cela, « nous vérifions maintenant très rapidement et agressivement les niveaux dans les deux jours. »

Occasionnellement, certains patients développent rapidement un anticorps à l’infliximab. « Dans ce cas, il faut changer d’agent ». Beaucoup plus fréquemment, le taux du médicament est trop faible. « Vous devez leur donner plus d’infliximab tout de suite, pas dans deux semaines. »

Une petite étude publiée dans le numéro de février 2015 de Clinical Gastroenterology and Hepatology s’est penchée sur une autre stratégie de l’infliximab : le dosage accéléré.

« Au lieu d’attendre zéro, deux ou six semaines sans être guidé par les niveaux, ils ont donné aux patients trois doses en deux semaines », a souligné le Dr Terdiman. « Ils ont simplement continué à doser les patients, qui ont fini par avoir des taux de colectomie beaucoup plus faibles. »

Il n’utilise pas le dosage accéléré dans sa propre pratique. Et il continue à vérifier les niveaux des patients « car pour certains, la dose standard est suffisante ». Mais il a offert cette grande leçon à retenir : « Ne soyez pas passif. Comme nous obtenons souvent des taux faibles chez des patients très malades, nous leur donnons une double dose pour leur première dose, puis nous voyons comment ils se portent. Nous n’attendons pas plus de trois ou quatre jours. »

Les patients qui échouent au traitement médical dans les sept ou dix jours doivent subir une colectomie. « L’opération qu’ils devraient toujours subir, a-t-il souligné, est une colectomie abdominale totale avec une iléostomie terminale et une poche de Hartmann. »

Diverticulose et diverticulite
La maladie diverticulaire est très courante, a déclaré le Dr Terdiman, puisque 70 % des Américains qui vivent jusqu’à 80 ans ont une diverticulose, c’est-à-dire la présence de diverticules dans le côlon.

La grande majorité des patients restent asymptomatiques. D’autres peuvent souffrir d’une maladie diverticulaire, qui comprend la maladie diverticulaire symptomatique non compliquée (SUDD) et la diverticulite, qui peut être aiguë ou chronique et récidivante. Un sous-ensemble de patients atteints de diverticulite chronique récidivante présentent en fait une colite segmentaire associée à la diverticulite ou SCAD.

Les patients plus jeunes atteints de diverticulose ont des taux de complication beaucoup plus élevés et leur maladie diverticulaire a tendance à être plus agressive. L’âge est un facteur de risque pour avoir une maladie compliquée, bien que les patients aient un risque de complications diminué avec l’augmentation de l’âge du diagnostic. Les facteurs de risque incluent les AINS, les stéroïdes et les opiacés, tandis que les statines et les inhibiteurs calciques peuvent être protecteurs.

En outre, il est de plus en plus clair, a expliqué le Dr Terdiman, que la diverticulose – et sa progression vers la diverticulite – se produit dans les familles, les facteurs génétiques étant responsables de jusqu’à 50 % du risque des patients. « De plus en plus, nous savons qu’il s’agit d’un trouble immunitaire, une forme de maladie intestinale inflammatoire », a-t-il dit. « Il ne s’agit pas vraiment d’une maladie infectieuse causée par une obstruction mécanique, comme un diverticule ». (Voir « Un nouveau paradigme de la maladie diverticulaire ») Les fibres contribuent à réduire de 25 % ou 30 % le risque pour les patients de contracter une maladie compliquée. Mais rien d’autre dans le régime alimentaire n’a d’importance.

« Vous le savez, n’est-ce pas ? » a-t-il demandé. « Les patients peuvent manger des graines, des noix, du popcorn ». Toute la « théorie du popcorn » derrière la diverticulite a été démystifiée, « mais je vois encore des patients qui suivent des régimes restreints sans raison. Ils disent : « Je ne peux pas manger de fraises à cause de ces petites graines », et je leur réponds : « Allez ! ». « 

Un gros problème avec la diverticulite non compliquée : « Tout le monde continue à donner des antibiotiques aux patients. Je sais que c’est difficile de ne pas le faire, mais ce n’est pas nécessaire. « 

Un essai randomisé recrutant plus de 600 patients publié dans le numéro d’avril 2012 du British Journal of Surgery (BJS) n’a trouvé aucune différence dans le temps de récupération ou les taux de complications entre les patients à qui l’on a donné des antibiotiques pour une diverticulite non compliquée et ceux qui ne l’ont pas fait.

Les auteurs d’un autre essai randomisé, celui-ci publié dans le BJS de janvier 2017, sont arrivés aux mêmes conclusions. Les lignes directrices publiées en 2015 par l’American Gastroenterological Association recommandent désormais de ne pas administrer systématiquement d’antibiotiques aux patients souffrant de diverticulite non compliquée.

Diverticulite compliquée
Pour les patients souffrant de diverticulite aiguë et compliquée, la chirurgie est indiquée pour ceux qui ont un côlon perforé, une péritonite diffuse ou une obstruction du gros intestin.

« Et vous ne devriez pas attendre très longtemps », a déclaré le Dr Terdiman. « Le soleil ne devrait pas se coucher sur une obstruction du gros intestin. »

Envisager également la chirurgie pour les patients atteints de diverticulite aiguë qui échouent au traitement médical dans les 72 à 96 heures, ceux qui présentent une récidive au cours de la même admission ou une obstruction partielle, les patients immunodéprimés ou les patients chez qui vous ne pouvez pas exclure un cancer. Mais si les patients souffrant de diverticulite compliquée ont besoin d’antibiotiques et d’un drainage, a-t-il ajouté, « ils n’ont certainement pas automatiquement besoin d’une opération. »

En ce qui concerne la diverticulite chronique ou récurrente, les risques de récidive sont plus élevés chez les patients dont la maladie est compliquée. Plus la diverticulite se reproduit, plus elle a de chances de continuer à récidiver.

« Mais ce n’est pas une maladie évolutive », a souligné le Dr Terdiman. « Le pire épisode est presque toujours le premier, et les patients qui continuent à récidiver sont moins susceptibles de se retrouver avec des complications vraiment graves. » Si certains patients optent pour une intervention chirurgicale après de multiples récidives afin d’améliorer leur qualité de vie, « il ne s’agit pas d’une maladie où le côlon est progressivement endommagé ».

Phyllis Maguire est rédactrice en chef de Today’s Hospitalist.

Un nouveau paradigme de la maladie diverticulaire
Les cliniciens réalisent maintenant qu’il y a un énorme chevauchement entre le syndrome du côlon irritable et la diverticulose.

« On m’a appris qu’il n’y avait aucun lien, mais il y en a un », a déclaré Jonathan Terdiman, MD, qui dirige le département de gastroentérologie de l’Université de Californie à San Francisco, lors d’une conférence sur la médecine hospitalière l’automne dernier. « Les patients atteints de diverticulose peuvent avoir un risque de syndrome du côlon irritable entre deux et cinq fois plus élevé. »

Ces patients ont également un microbiome désordonné, ce qui, selon le Dr Terdiman, commence tout juste à être exploré à l’UCSF. « Les analyses de selles des patients présentant une diverticulose symptomatique révèlent une distribution anormale de la flore normale, que nous appelons dysbiose bactérienne », a-t-il expliqué. Les biopsies autour des diverticules, même chez les patients ne présentant qu’une gêne de faible intensité, trouvent des preuves d’une inflammation chronique de faible intensité.

En conséquence, les cliniciens développent actuellement un nouveau paradigme de la diverticulose et de la diverticulite, les comprenant comme faisant partie d’un continuum d’un processus inflammatoire chronique déterminé par la réponse immunitaire génétique des patients et leur microbiome.

« Cela va d’une inflammation de très bas grade, qui peut apparaître comme une maladie symptomatique non compliquée que nous traitons avec la mésalamine et d’autres choses, à quelque chose de plus agressif qui peut devenir une véritable maladie infectieuse et porter atteinte à l’intégrité de l’intestin », a déclaré le Dr Terdiman. « C’est le même spectre que vous voyez dans la maladie de Crohn. »

Compte tenu de ce nouveau paradigme, plusieurs approches sont envisagées pour traiter la maladie symptomatique non compliquée et aider à prévenir la diverticulite aiguë. L’une d’elles consiste à donner aux patients des anti-inflammatoires, comme c’est le cas pour la colite ulcéreuse.

« Personne n’a encore donné à ces patients de l’infliximab, mais nous les traitons avec de la mésalamine », a-t-il déclaré. Quant à la restauration du microbiome des patients, « nous pourrions un jour utiliser la transplantation de selles ».

Les médecins donnent actuellement aux patients de la rifaximine pour leur surcroissance bactérienne et leur côlon irritable ou utilisent des antidépresseurs à faible dose. Plusieurs petits essais ont examiné le traitement des patients avec la rifaxamine, généralement avec un traitement cyclique d’une semaine par mois. Une méta-analyse publiée dans le numéro d’avril 2011 de Alimentary Pharmacology & Therapeutics a révélé que le nombre de patients atteints de maladie diverticulaire symptomatique non compliquée qu’il fallait traiter avec la rifaximine pour soulager les symptômes était de trois.

« Ce sont de petites études, mais elles ont été plutôt positives en termes de réduction des symptômes chroniques », a déclaré le Dr Terdiman. « Et la rifaximine est un traitement super sûr ». Des études ont également constaté un soulagement des symptômes chez les patients recevant une combinaison de mésalamine et de rifaximine.

Deux grandes études randomisées ont conclu que la mésalamine ne prévenait pas la diverticulite aiguë récurrente. Cependant, une petite étude publiée dans le numéro de février 2013 de Digestive and Liver Disease qui a examiné la rifaximine mensuelle-400 mg deux fois par jour pendant une semaine tous les mois pendant 12 mois-plus les fibres par rapport aux fibres seules a produit « une réduction marquée du taux de diverticulite aiguë récurrente »

« Nous ne le faisons pas encore de manière routinière », a-t-il déclaré. « Mais pour les patients qui continuent à venir avec de réels problèmes de qualité de vie, il peut y avoir une thérapie médicale. »

Publié dans le numéro de mars 2017 de Today’s Hospitalist.

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