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Pourquoi le nimésulide a-t-il été interdit au Mexique ?

Le 30 mai 2019, la Direction exécutive de la pharmacopée et de la pharmacovigilance (DEFFV) a signalé les risques d’hépatotoxicité grave dérivés de la consommation et de l’utilisation de médicaments contenant du nimésulide au Mexique. Pour cette raison, la Commission fédérale pour la protection contre les risques sanitaires (COFEPRIS) a restreint sa vente. Il a également recommandé l’utilisation d’autres alternatives pharmacologiques efficaces.

Qu’est-ce que le nimésulide et à quoi sert-il

Le nimésulide, appelé commercialement Severin NF, est un anti-inflammatoire non stéroïdien (AINS) aux propriétés analgésiques et antipyrétiques. Il est utilisé pour soulager la fièvre, la douleur et l’inflammation causées par les infections aiguës des voies respiratoires.

Il est également utilisé comme analgésique dans les cas suivants :

  • Dysménorrhée primaire (crampes menstruelles)
  • Polyarthrite rhumatoïde
  • Sprains
  • Luxations
  • Fractures
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  • Myalgie
  • Arthralgie traumatique
  • Polyarthrite rhumatoïde
  • Ostéoarthrite (arthrose)
  • Bursitis
  • Chirurgie
  • Interventions chirurgicales
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  • Traumatisme post-opératoire
  • Thrombophlébite
  • Troubles gynécologiques
  • Douleur associée aux processus oncologiques
  • Douleur associée aux processus éruptifs cutanés et muqueux
  • Douleur associée aux processus oncologiques
  • Douleur associée aux processus oncologiques. à des processus éruptifs secondaires cutanés et muqueux
  • Douleurs dans la zone d’application d’un vaccin

Son mécanisme d’action est basé sur l’action,comme les autres AINS, en inhibant sélectivement l’enzyme cyclooxygénase-2 (COX-2). Cela bloque la biosynthèse des prostaglandines, qui servent de médiateur à l’inflammation et génèrent la douleur.

Son effet clinique commence dans l’heure qui suit l’administration et peut durer jusqu’à 12 heures après l’ingestion.

De plus, il a été démontré qu’il neutralise l’acide hypochloreux qui est l’agent le plus toxique et le plus aggravant de l’inflammation.

Dans l’arthrose (ostéoarthrite), il empêche la dégradation de diverses protéines du tissu conjonctif comme le collagène, l’élastine et les protéoglycanes. Cela réduit la dégradation de la matrice cartilagineuse de l’articulation et ralentit sa détérioration.

Contre-indications et effets secondaires

Selon la faculté de médecine de l’UNAM, le nimésulide est contre-indiqué chez les patients présentant une hypersensibilité ou une allergie à son principe actif, l’acide acétylsalicylique (aspirine) ou à d’autres anti-inflammatoires tels que le naproxène, le kétoprofène, l’indométhacine, l’ibuprofène. Il est strictement contre-indiqué chez les patients souffrant de maladies cardiaques ou d’hypertension sévère.

Bien que les recherches expérimentales sur le nimésulide n’aient pas mis en évidence de toxicité ou d’effets tératogènes pendant la grossesse, il est recommandé d’éviter son utilisation pendant la grossesse et l’allaitement.

Il doit également être évité par les personnes souffrant d’ulcère gastrique, de saignement dans le tractus gastro-intestinal ou d’insuffisance cardiaque, hépatique ou rénale sévère.

Les effets secondaires les plus fréquents dus au traitement par le nimésulide sont les diarrhées, les brûlures d’estomac, les ballonnements, les gastrites, les vomissements et les nausées.

Plus rarement, des éruptions cutanées allergiques, des étourdissements, des vertiges, une transpiration excessive, une somnolence, une hypertension artérielle et des oedèmes peuvent survenir.

Le nimésulide est contre-indiqué chez l’enfant et ne doit être utilisé qu’à partir de 12 ans. Il ne doit pas non plus être utilisé chez les femmes enceintes ou allaitantes.

Interactions avec d’autres médicaments

Le nimésulide peut avoir un effet synergique avec plusieurs médicaments, le médecin doit donc en être informé. Voici quelques cas :

  • Antihypertenseurs
  • Anticoagulants oraux (type coumarine)
  • Méthotrexate (antinéoplasique)
  • Sels de lithium (antimaniques)
  • Furosémide. (diurétique)
  • Autres médicaments en vente libre

La prise simultanée de deux ou plusieurs anti-inflammatoires non stéroïdiens ou salicylés peut augmenter le risque d’effets indésirables. Cela dépend de la dose de médicaments prise chaque jour et de la durée de la prise simultanée.

Les risques hépatiques du nimésulide

La maladie hépatique induite par les médicaments (DILI) bien que rare, peut représenter 40 à 50 % des insuffisances hépatiques aiguës.

L’IVL provoque une cholestase (interruption ou diminution de l’écoulement de la bile dans le foie) de 20 à 40%, causée par l’inhibition des transporteurs qui régulent la synthèse de la bile. Cette réduction de l’activité est causée directement ou indirectement par les médicaments et leurs métabolites, les variations génétiques et d’autres facteurs de risque spécifiques aux patients.

En outre, les valeurs du pigment de synthèse hépatique, la bilirubine, sont augmentées. Ou bien elle peut évoluer vers une insuffisance hépatique aiguë avec une issue fatale chronique.

Les AINS, en général, peuvent provoquer des lésions hépatiques à la suite d’une réaction inconnue de la part du patient. Des mécanismes de type immunologique ou d’hypersensibilité sont présumés être responsables des lésions hépatiques.

L’hépatotoxicité provoquée par le nimésulide n’est pas connue pour être dose-dépendante, mais plutôt dépendante des caractéristiques propres du sujet.

Elle surviendrait après une période d’administration variable de 1 à 5 semaines. Par la suite, il y aurait une exacerbation des dommages qui referaient surface après la réadministration du médicament. L’exacerbation peut éventuellement s’accompagner d’un tableau clinique comprenant de la fièvre, une éruption cutanée et une éosinophilie. Des lésions histologiques avec un infiltrat cellulaire éosinophile ou granulomateux apparaissent dans le foie.

Le nimésulide est connu pour induire des lésions similaires, probablement produites par ces mêmes mécanismes. On sait que le nimésulide est dégradé dans le foie en divers métabolites, qui sont excrétés dans l’urine et les fèces.

Les voies métaboliques aberrantes du médicament chez les patients sensibles induiraient la génération de métabolites hépatotoxiques. On pense que ces derniers peuvent être responsables des lésions hépatiques par la formation de substances immunogènes qui déclenchent une réaction de type immunitaire.

En plus de ces lésions tissulaires, la cholestase peut induire l’accumulation de métabolites toxiques et augmenter la susceptibilité au développement et à l’aggravation des lésions hépatiques.

L’hépatotoxicité se traduit par des déficiences ou un manque de synthèse d’une foule de composés vitaux pour l’organisme, comme les facteurs de coagulation, les protéines aux fonctions diverses, et la bile, nécessaire à la digestion des lipides. Par conséquent, en fonction de l’étendue et de la gravité des lésions, il peut entraîner une défaillance d’organe, une défaillance multisystémique ou la mort.

Le nimésulide dans le monde

Alors que dans des pays comme les États-Unis, il n’y a jamais eu de dossier d’approbation du nimésulide par la Food and Drugs Administration (FDA), en Australie, sa vente est interdite. En Espagne et en Finlande, sa distribution a été suspendue en 2002, en raison de risques d’hépatotoxicité.

En ce qui concerne l’autorisation de mise sur le marché, le nimésulide n’a jamais été approuvé au Canada, en Australie, au Royaume-Uni et en Nouvelle-Zélande, en raison de préoccupations concernant son profil de sécurité.

En 2011, le Comité français de pharmaco-économie a retiré du marché les médicaments contenant du nimésulide. Cela signifie qu’ils ont été retirés de la liste des médicaments approuvés pour le remboursement et l’utilisation institutionnelle par les différentes entités de soins de santé, dans le but de réduire le nombre de prescriptions.

En conséquence, les entreprises pharmaceutiques ont suspendu sa vente dans le pays fin 2013.

Pour sa part, l’Agence européenne des médicaments (EMA), en 2012, a publié la conclusion de son examen sur la sécurité du nimésulide et a déterminé que, par rapport aux autres AINS, il présente un risque plus élevé de toxicité hépatique.

Cependant, le rapport bénéfice-risque est resté positif selon les critères de cette agence, de sorte qu’il continue à être utilisé pour les douleurs aiguës et les dysménorrhées, mais pas pour les douleurs dues à l’arthrose.

Dans d’autres agences européennes, comme la Finlande, la commercialisation du nimésulide a été suspendue, tandis qu’au Portugal et en Italie, sa commercialisation est limitée à un maximum de 7 ou 15 jours, respectivement. Il est utilisé pour le traitement des douleurs aiguës et dans les dysménorrhées primaires sévères, avec une dose quotidienne maximale de 200 mg, et seulement après évaluation et autorisation par le médecin pour chaque patient.

Interdiction du nimésulide en Amérique latine

Cependant, dans les pays d’Amérique latine, les mesures réglementaires prises par les agences sanitaires diffèrent d’un pays à l’autre et il n’y a pas d’unanimité ou d’uniformité dans les restrictions prises pour réduire le risque d’hépatotoxicité.

En 2009, l’Administration nationale des médicaments, de l’alimentation et de la technologie médicale (ANMAT) d’Argentine a ordonné l’interdiction de tous les médicaments contenant du nimésulide, soit comme seul ingrédient actif, soit en association avec d’autres médicaments.

D’autres pays ont émis des recommandations pour son utilisation dans la population adulte et ont contre-indiqué son utilisation chez les enfants de moins de 12 ans. Il s’agissait du Brésil (2005) et de la Colombie (2013).

En ce qui concerne les informations fournies par d’autres agences d’Amérique latine, dans le cas du Pérou, du Paraguay et du Panama, le nimésulide a été définitivement retiré du marché en 2007, 2011 et 2015, respectivement.

C’est seulement en 2017 que l’Institut de santé publique (ISP) du Chili a suspendu la distribution du médicament.

Le Mexique a également retiré le nimésulide

L’alerte sur l’hépatotoxicité du nimésulide a été soulevée à plusieurs reprises au Mexique. Mais finalement, le 7 novembre 2012, la Commission fédérale pour la protection contre les risques sanitaires (COFEPRIS) a annoncé la suspension de la commercialisation et de la distribution du nimésulide à usage pédiatrique.

En outre, elle a transmis les recommandations suivantes :

  • Demander au personnel médical de ne pas prescrire de médicaments contenant du nimésulide et d’envisager d’autres alternatives thérapeutiques.
  • Signaler à la COFEPRIS tout effet indésirable lié à l’utilisation du nimésulide.
  • Consulter les professionnels de santé sur ce traitement et vos options.

Par la suite, en 2019, dérivée de l’analyse du profil de sécurité réalisée par la Direction exécutive de la pharmacopée et de la pharmacovigilance (DEFFV), cette entité a déterminé que le rapport bénéfice/risque ou le degré de sécurité des médicaments contenant dans leur formulation le principe actif appelé nimésulide n’est pas favorable.

En outre, à l’appui de ces décisions des différentes autorités sanitaires nationales, il existe plusieurs AINS dont le profil de sécurité peut remplacer de manière satisfaisante ce médicament, sans les risques redoutés de toxicité hépatique associés au nimésulide.

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