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Warum wurde Nimesulid in Mexiko verboten?

Am 30. Mai 2019 berichtete die Exekutivdirektion für Pharmakopöe und Pharmakovigilanz (DEFFV) über die Risiken einer schweren Hepatotoxizität durch den Konsum und die Verwendung von Nimesulid-haltigen Medikamenten in Mexiko. Aus diesem Grund hat die Bundeskommission für den Schutz vor Gesundheitsrisiken (COFEPRIS) den Verkauf eingeschränkt. Sie empfahl auch die Verwendung anderer wirksamer pharmakologischer Alternativen.

Was ist Nimesulid und wofür wird es verwendet

Nimesulid, im Handel unter der Bezeichnung Severin NF, ist ein nichtsteroidales entzündungshemmendes Arzneimittel (NSAID) mit schmerzlindernden und fiebersenkenden Eigenschaften. Es wird zur Linderung von Fieber, Schmerzen und Entzündungen eingesetzt, die durch akute Atemwegsinfektionen verursacht werden.

Es wird auch als Analgetikum in den folgenden Fällen verwendet:

  • Primäre Dysmenorrhoe (Menstruationskrämpfe)
  • Rheumatoide Arthritis
  • Verstauchungen
  • Verrenkungen
  • Frakturen
  • Myalgie
  • Traumatische Arthralgie
  • Rheumatoide Arthritis
  • Osteoarthritis (Arthrose)
  • Bursitis
  • Chirurgie
  • Chirurgische Eingriffe
  • Postoperatives Trauma
  • Thrombophlebitis
  • Gynäkologische Erkrankungen
  • Schmerzen im Zusammenhang mit onkologischen Prozessen
  • Beschwerden im Zusammenhang mit eruptiven Haut- und Schleimhautprozessen
  • Schmerzen im Zusammenhang mit onkologischen Prozessen
  • Schmerzen im Zusammenhang mit zu sekundären kutanen und mukosalen eruptiven Prozessen
  • Schmerzen im Bereich der Anwendung eines Impfstoffs

Ihr Wirkmechanismus basiert auf der Wirkung,wie andere NSAIDs, durch selektive Hemmung des Enzyms Cyclooxygenase-2 (COX-2). Dies blockiert die Biosynthese von Prostaglandinen, die Entzündungen vermitteln und Schmerzen verursachen.

Seine klinische Wirkung setzt innerhalb einer Stunde nach der Einnahme ein und kann bis zu 12 Stunden nach der Einnahme anhalten.

Außerdem neutralisiert es nachweislich unterchlorige Säure, die das giftigste und entzündungsförderndste Agens ist.

Bei Osteoarthritis (Arthrose) verhindert es den Abbau verschiedener Bindegewebsproteine wie Kollagen, Elastin und Proteoglykane. Dadurch wird der Abbau der Knorpelmatrix des Gelenks verringert und seine Schädigung verlangsamt.

Kontraindikationen und Nebenwirkungen

Nimesulid ist laut der Medizinischen Fakultät der UNAM kontraindiziert bei Patienten mit Überempfindlichkeit oder Allergie gegen den Wirkstoff Acetylsalicylsäure (Aspirin) oder andere entzündungshemmende Medikamente wie Naproxen, Ketoprofen, Indomethacin, Ibuprofen. Es ist streng kontraindiziert bei Patienten mit Herzerkrankungen oder schwerem Bluthochdruck.

Obwohl experimentelle Forschungen mit Nimesulid keine Toxizität oder teratogene Wirkungen während der Schwangerschaft gezeigt haben, wird empfohlen, seine Anwendung in der Schwangerschaft und Stillzeit zu vermeiden.

Es sollte auch von Personen mit Magengeschwüren, Blutungen im Magen-Darm-Trakt oder schwerer Herz-, Leber- oder Niereninsuffizienz vermieden werden.

Die häufigsten Nebenwirkungen bei der Behandlung mit Nimesulid sind Durchfall, Sodbrennen, Blähungen, Gastritis, Erbrechen und Übelkeit.

Seltener können allergischer Hautausschlag, Schwindel, Schwindelgefühl, übermäßiges Schwitzen, Schläfrigkeit, Bluthochdruck und Ödeme auftreten.

Nimesulid ist für die Anwendung bei Kindern kontraindiziert und sollte erst ab einem Alter von 12 Jahren angewendet werden. Es sollte auch nicht bei schwangeren oder stillenden Frauen angewendet werden.

Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln

Nimesulid kann eine synergistische Wirkung mit mehreren Arzneimitteln haben, daher sollte der Arzt informiert werden. Dies sind einige Fälle:

  • Antihypertensiva
  • Orale Antikoagulantien (Cumarin-Typ)
  • Methotrexat (antineoplastisch)
  • Lithiumsalze (antimanisch)
  • Furosemid (Diuretikum)
  • Andere nicht verschreibungspflichtige Arzneimittel

Die gleichzeitige Einnahme von zwei oder mehr nicht-steroidalen entzündungshemmenden Arzneimitteln oder Salicylaten kann das Risiko von unerwünschten Wirkungen erhöhen. Dies hängt von der Dosis der täglich eingenommenen Arzneimittel und der Dauer der gleichzeitigen Einnahme ab.

Die Leberrisiken von Nimesulid

Drogeninduzierte Lebererkrankung (DILI) ist zwar eine seltene Erkrankung, kann aber 40-50 % der akuten Leberversagen ausmachen.

DILI verursacht in 20-40 % der Fälle eine Cholestase (Unterbrechung oder Abnahme des Gallenflusses in der Leber), die durch die Hemmung von Transportern entsteht, die die Gallensynthese regulieren. Diese Verringerung der Aktivität wird direkt oder indirekt durch Medikamente und deren Metaboliten, genetische Variationen und andere patientenspezifische Risikofaktoren verursacht.

Außerdem sind die Werte des Lebersynthesepigments Bilirubin erhöht. Oder es kann zu einem akuten Leberversagen mit chronisch tödlichem Ausgang kommen.

NSAIDs können im Allgemeinen als Folge einer unbekannten Reaktion des Patienten Leberschäden verursachen. Es wird angenommen, dass immunologische oder überempfindliche Mechanismen für die Leberschädigung verantwortlich sind.

Die durch Nimesulid hervorgerufene Hepatotoxizität ist nicht dosisabhängig, sondern hängt von den Eigenschaften des Probanden ab.

Sie würde nach einer variablen Einnahmezeit von 1 bis 5 Wochen auftreten. In der Folge käme es zu einer Verschlimmerung der Schäden, die nach erneuter Verabreichung des Medikaments wieder auftreten würden. Die Exazerbation kann schließlich von einem klinischen Bild mit Fieber, Hautausschlag und Eosinophilie begleitet sein. Histologische Läsionen mit einem eosinophilen oder granulomatösen Zellinfiltrat treten in der Leber auf.

Nimesulid kann ähnliche Läsionen hervorrufen, die wahrscheinlich durch dieselben Mechanismen verursacht werden. Es ist bekannt, dass Nimesulid in der Leber zu verschiedenen Metaboliten abgebaut wird, die mit dem Urin und den Fäkalien ausgeschieden werden.

Aberrante Stoffwechselwege des Arzneimittels bei anfälligen Patienten würden die Bildung hepatotoxischer Metaboliten induzieren. Es wird vermutet, dass diese durch die Bildung immunogener Substanzen, die eine immunologische Reaktion auslösen, für die Leberschädigung verantwortlich sind.

Zusätzlich zu dieser Gewebeschädigung kann die Cholestase die Anhäufung toxischer Metaboliten verursachen und die Anfälligkeit für die Entwicklung und Verschlimmerung von Leberschäden erhöhen.

Hepatotoxizität führt zu einem Mangel oder einer mangelnden Synthese zahlreicher für den Körper lebenswichtiger Verbindungen, wie Gerinnungsfaktoren, Proteine mit verschiedenen Funktionen und Galle, die für die Fettverdauung notwendig ist. Daher kann es je nach Ausmaß und Schwere der Läsionen zu Organversagen, Multisystemversagen oder zum Tod führen.

Nimesulid in der Welt

Während in Ländern wie den Vereinigten Staaten nie eine Zulassung von Nimesulid durch die Food and Drugs Administration (FDA) verzeichnet wurde, ist sein Verkauf in Australien verboten. In Spanien und Finnland wurde der Vertrieb 2002 wegen des Risikos der Hepatotoxizität eingestellt.

In Kanada, Australien, dem Vereinigten Königreich und Neuseeland wurde Nimesulid aufgrund von Bedenken hinsichtlich seines Sicherheitsprofils nie zugelassen.

Im Jahr 2011 nahm der französische Ausschuss für Pharmakoökonomie nimesulidhaltige Arzneimittel vom Markt zurück. Dies bedeutete, dass sie von der Liste der für die Erstattung und die institutionelle Verwendung durch die verschiedenen Gesundheitseinrichtungen zugelassenen Arzneimittel gestrichen wurden, um die Zahl der Verschreibungen zu verringern.

Infolgedessen setzten die Pharmaunternehmen Ende 2013 den Verkauf in dem Land aus.

Die Europäische Arzneimittel-Agentur (EMA) veröffentlichte 2012 die Schlussfolgerung ihrer Überprüfung der Sicherheit von Nimesulid und stellte fest, dass es im Vergleich zu anderen NSAIDs ein höheres Risiko der Lebertoxizität aufweist.

Das Nutzen-Risiko-Verhältnis ist jedoch nach den Kriterien dieser Agentur weiterhin positiv, so dass es weiterhin bei akuten Schmerzen und Dysmenorrhoe eingesetzt wird, nicht aber bei Schmerzen aufgrund von Arthrose.

In anderen europäischen Agenturen, wie z.B. in Finnland, wurde das Inverkehrbringen von Nimesulid ausgesetzt, während es in Portugal und Italien auf maximal 7 bzw. 15 Tage beschränkt ist. Es wird zur Behandlung von akuten Schmerzen und schwerer primärer Dysmenorrhoe mit einer Tageshöchstdosis von 200 mg und nur nach Prüfung und Genehmigung durch den Arzt für jeden einzelnen Patienten eingesetzt.

Verbot von Nimesulid in Lateinamerika

In den lateinamerikanischen Ländern sind die von den Gesundheitsbehörden getroffenen Regulierungsmaßnahmen jedoch von Land zu Land unterschiedlich, und es gibt keine Einstimmigkeit oder Einheitlichkeit bei den Beschränkungen, die zur Verringerung des Hepatotoxizitätsrisikos getroffen werden.

Im Jahr 2009 ordnete die argentinische Arzneimittelbehörde ANMAT (National Administration of Medicines, Food and Medical Technology) ein Verbot aller Arzneimittel an, die Nimesulid entweder als einzigen Wirkstoff oder in Verbindung mit anderen Arzneimitteln enthalten.

Andere Länder gaben Empfehlungen für die Verwendung bei Erwachsenen und Kontraindikationen für die Verwendung bei Kindern unter 12 Jahren heraus. Dabei handelt es sich um Brasilien (2005) und Kolumbien (2013).

Was die Informationen anderer lateinamerikanischer Agenturen betrifft, so wurde Nimesulid in Peru, Paraguay und Panama 2007, 2011 bzw. 2015 endgültig vom Markt genommen.

Erst 2017 hat das chilenische Institut für öffentliche Gesundheit (ISP) den Vertrieb des Medikaments ausgesetzt.

Mexiko hat Nimesulid ebenfalls zurückgezogen

Die Warnung vor der Hepatotoxizität von Nimesulid wurde in Mexiko wiederholt ausgesprochen. Am 7. November 2012 gab die Eidgenössische Kommission für den Schutz vor Gesundheitsrisiken (COFEPRIS) schließlich bekannt, dass das Inverkehrbringen und der Vertrieb von Nimesulid für die pädiatrische Verwendung ausgesetzt werden.

Darüber hinaus wurden folgende Empfehlungen ausgesprochen:

  • Bitten Sie das medizinische Personal, keine Nimesulid-haltigen Arzneimittel zu verschreiben und andere therapeutische Alternativen in Betracht zu ziehen.
  • Melden Sie COFEPRIS alle unerwünschten Wirkungen der Anwendung von Nimesulid.
  • Beraten Sie medizinisches Fachpersonal über diese Behandlung und Ihre Möglichkeiten.

Ausgehend von der Analyse des Sicherheitsprofils, die von der Exekutivdirektion für Arzneibücher und Pharmakovigilanz (DEFFV) durchgeführt wurde, hat diese Einrichtung im Jahr 2019 festgestellt, dass das Nutzen-Risiko-Verhältnis oder der Grad der Sicherheit von Arzneimitteln, die in ihrer Formulierung den Wirkstoff Nimesulid enthalten, nicht günstig ist.

Zur Unterstützung dieser Entscheidungen der verschiedenen nationalen Gesundheitsbehörden gibt es außerdem mehrere NSAIDs mit einem Sicherheitsprofil, das dieses Medikament zufriedenstellend ersetzen kann, ohne die befürchteten Risiken einer Lebertoxizität im Zusammenhang mit Nimesulid.

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