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Neues bei der Behandlung von Colitis ulcerosa und Divertikulitis

Unser Verständnis von Colitis ulcerosa und Divertikulitis ändert sich, so Dr. Jonathan Terdiman, der die gastroenterologische Abteilung der University of California in San Francisco leitet. Dr. Terdiman, der im vergangenen Herbst auf der UCSF-Konferenz zum Management von Krankenhauspatienten sprach, wies auf neue Entwicklungen bei der Behandlung dieser Erkrankungen sowie auf häufige Fehler hin, die Kliniker machen.

Ärzte erkennen zum Beispiel oft nicht früh genug, wenn Patienten mit Colitis ulcerosa keine Steroide mehr erhalten. Die Ärzte müssen auch die Art und Weise ändern, wie sie Infliximab bei diesen Patienten dosieren.

Was noch viel weitreichender ist: Experten entwickeln jetzt eine neue Denkweise über die Divertikelkrankheit, indem sie sie eher als eine Immunerkrankung denn als eine Infektion betrachten. Dieses neue Paradigma, so erklärte Dr. Terdiman, könnte die Behandlung und das Management weitgehend beeinflussen.

Die Diagnose Colitis ulcerosa
Die Colitis ulcerosa, die von leicht bis fulminant reichen kann, hat viele Vorzeichen für einen schlechten Ausgang. „Mit ’schlechtem Ausgang‘ meinen wir Menschen, die das Krankenhaus ohne ihren Dickdarm verlassen“, sagte Dr. Terdiman.

„Infliximab ist nicht nur ein Einleitungsmedikament, sondern ein Erhaltungsmedikament.“

~ Jonathan Terdiman, MD
University of California, San Francisco

Zu diesen Prädiktoren gehören die Stuhlfrequenz (mehr als acht pro Tag oder mehr als fünf pro Tag nach drei Tagen IV-Therapie), der Prozentsatz blutiger Stühle, ein Fieber von mehr als 37.5 Grad, eine Herzfrequenz von mehr als 90 Schlägen pro Minute und ein CRP-Wert von mehr als 25.

Gastroenterologen bestätigen die Diagnose in der Regel mit einer unpräparierten Sigmoidoskopie. „Colitis ulcerosa unterscheidet sich optisch von infektiöser Colitis oder Morbus Crohn“, erklärt er. „Das ist für die Wahl der Erst- und Folgetherapie sehr wichtig.“ (Biopsien helfen auch bei der Diagnosestellung.)

Bei Patienten, bei denen bereits eine Diagnose gestellt wurde und die sich einer Therapie unterziehen, kann die Flex-Sig-Untersuchung auch Aufschluss darüber geben, ob die Krankheit des Patienten durch eine Infektion kompliziert ist, vor allem durch das Cytomegalovirus (CMV). Während CMV bei neu diagnostizierten Patienten, die nicht immunsupprimiert sind, nicht so häufig vorkommt, „haben 20 bis 30 % der Patienten mit schwerer Colitis ulcerosa, die mit diesen Medikamenten behandelt werden, CMV.“

Wenn bei der Sigmoidoskopie eine schwere endoskopische Colitis mit tiefen oder ausgedehnten Geschwüren und Schleimhautablösungen festgestellt wird, besteht eine Wahrscheinlichkeit von mehr als 50 %, dass die Patienten eine Kolektomie benötigen. Bei Patienten mit mäßiger endoskopischer Kolitis (entweder oberflächliche Geschwüre oder tiefe, aber nicht ausgedehnte Geschwüre) liegt die Wahrscheinlichkeit bei 20 %.

Assoziierte Infektionen
Bei der Behandlung von Colitis ulcerosa gibt es absolut keine Regel, dass Patienten routinemäßig Breitbandantibiotika erhalten sollten.

Dennoch ist C. diff bei Colitis ulcerosa-Patienten sehr häufig. „Wir haben eine 40-Prozent-Regel“, sagt Dr. Terdiman. „Vierzig Prozent der Patienten, die wegen akuter oder schwerer Colitis ulcerosa aufgenommen werden, haben C. diff. Darüber hinaus haben 40 % der Patienten, die sowohl an Colitis als auch an C. diff. leiden, keine vorherige Antibiotikaexposition, während 40 % der Patienten mit akuter oder schwerer Colitis ulcerosa und C. diff. eine Kolektomie haben werden. Orales Vancomycin ist die Therapie der ersten Wahl.

Wie bei CMV streiten sich die Kliniker darüber, wie wichtig die Behandlung ist. Dr. Terdiman sieht manchmal, dass Kliniker diesen Fehler begehen: Sie setzen die Immunsuppression bei Patienten ab, um die Infektion zu behandeln. „Die schwere Kolitis ist der Auslöser dafür, und wenn die Patienten kaum oder nur wenige virale Einschlüsse haben, ist eine Behandlung des CMV möglicherweise nicht notwendig. Er neigt dazu, sowohl das Virus als auch die Kolitis zu behandeln, indem er die Patienten auf Ganciclovir oder orales Valganciclovir setzt.

In der Zwischenzeit ist es das Ziel, den Dickdarm des Patienten zu retten, „also braucht man eine ziemlich starke Kurzzeittherapie.“ Die Patienten sollten sich Hepatitis-B-Serologien schicken lassen und sofort auf latente Tuberkulose untersucht werden.

„Stellen Sie sicher, dass sie Oberflächen-Antikörper-positiv und nicht Oberflächen-Antigen-positiv sind“, so Dr. Terdiman. Aber die dringendste Aufgabe ist es, ihnen intravenös Steroide zu verabreichen. „Wir warten nicht, bis die infektiöse Untersuchung zurückkommt, um dies zu tun. Auch wenn es wahrscheinlich keinen großen Unterschied machen würde, die Steroide 12 Stunden zu verzögern, „warten wir nicht.“

Dosierung der IV-Steroide
IV-Steroide können zwischen 60 und 80 % dieser Patienten retten. Die Dosierung beträgt grundsätzlich ein Milligramm pro Kilogramm, so dass kleinere Patienten 40 mg erhalten. „Bei größeren Menschen können wir bis zu 60 mg verabreichen, aber selten mehr“, so Dr. Terdiman.

Er betonte auch, dass die Patienten die volle Dosis auf einmal benötigen. „Eine kontinuierliche Infusion oder eine Aufteilung der Dosis hat keinen Vorteil.“ Er sieht zwar, dass übertragene Patienten viermal täglich 120 mg erhalten, „aber das erhöht nur die Komplikationsrate und die Immunsuppression, ohne dass die Behandlung etwas bringt.“

Der andere große Fehler, der „immer wieder passiert“, so Dr. Terdiman, besteht darin, dass Patienten 10 Tage oder zwei Wochen lang Steroide erhalten, wenn sie sich nicht bessern.

„Innerhalb von 72 Stunden sollte sich der Zustand des Patienten deutlich verbessern“, sagte er. Wenn Patienten am dritten Tag immer noch hohes Fieber oder CRP haben oder mehrfachen oder blutigen Stuhlgang, der eine Transfusion erfordert, „ist das ein Versagen der Steroide. Man muss nicht bis zum 5. oder 7. Tag warten.“

Standardbehandlung: Infliximab
Was ist Ihr nächster Schritt? Viele Krankenhausärzte im Publikum wollten einen Patienten, bei dem die Steroide versagen, mit einer Cyclosporin-Infusion beginnen. „Das machen wir nicht mehr“, sagte Dr. Terdiman. Cyclosporin führt zwar zu einer hohen kurzfristigen Heilungsrate, doch müssen die Patienten innerhalb mehrerer Monate auf ein Immunsuppressivum wie Azathioprin oder 6-Mercaptopurin umgestellt werden, die mit hohen Risiken und langfristigen Versagensraten verbunden sind.

Stattdessen ist es heute Standard, mit der Verabreichung von Infliximab zu beginnen. „Der große Unterschied besteht darin, dass Infliximab nicht nur ein Einleitungsmedikament ist, sondern auch ein Erhaltungsmedikament“, so Dr. Terdiman. Eine in der April-Ausgabe 2016 des American Journal of Gastroenterology veröffentlichte Metaanalyse, in der Infliximab mit Cyclosporin verglichen wurde, ergab, dass Infliximab mit einer höheren Ansprechrate auf die Behandlung und einer niedrigeren 12-Monats-Kolektomierate verbunden war.

Es gibt jedoch keinen Vorteil, die beiden Wirkstoffe zu kombinieren, da dies zu einer zu starken Immunsuppression führen würde. „Wenn man sich einmal für den einen oder den anderen entschieden hat, sollte man sich nicht noch mehr anstrengen.“ Wenn man sich für einen dieser Wirkstoffe entscheidet und er versagt, „braucht der Patient eine Kolektomie, wenn er oder sie immer noch krank ist.“

Dosierungsstrategien
Auch mit Infliximab wird man nicht jeden Dickdarm retten können. Ein Problem besteht darin, dass die Patienten zu viel des Medikaments verlieren und nicht in der Lage sind, einen angemessenen Spiegel aufrechtzuerhalten. Während man Infliximab im Stuhl aller Patienten, die es einnehmen, nachweisen kann, verlieren sie die größte Menge in den ersten Tagen nach der Infusion – und Non-Responder verlieren noch viel mehr.

„Früher haben wir dieses Medikament einmal in der Standarddosis verabreicht – 5 mg pro Kilogramm – und dann zwei Wochen gewartet, bis die nächste Dosis anstand“, sagte er. Stattdessen „kontrollieren wir jetzt sehr schnell und aggressiv die Werte innerhalb von ein paar Tagen.“

Gelegentlich entwickeln einige Patienten schnell einen Antikörper gegen Infliximab. „In diesem Fall muss man den Wirkstoff wechseln.“ Sehr viel häufiger ist die Konzentration des Medikaments zu niedrig. „

Eine kleine Studie, die in der Februar-Ausgabe 2015 von Clinical Gastroenterology and Hepatology veröffentlicht wurde, untersuchte eine andere Infliximab-Strategie: die beschleunigte Dosierung.

„Anstatt null, zwei oder sechs Wochen zu warten, ohne sich an den Spiegeln zu orientieren, gaben sie den Patienten drei Dosen innerhalb von zwei Wochen“, so Dr. Terdiman. „Sie gaben den Patienten immer wieder neue Dosen, und die Kolektomierate war am Ende viel niedriger.“

In seiner eigenen Praxis wendet er keine beschleunigte Dosierung an. Und er überprüft weiterhin die Werte seiner Patienten, „denn für manche reicht die Standarddosis aus“. Aber er bietet diese wichtige Erkenntnis an: „Seien Sie nicht passiv. Da wir bei sehr kranken Patienten oft niedrige Werte feststellen, geben wir ihnen bei der ersten Dosis die doppelte Dosis und sehen dann, wie es ihnen geht. Wir warten nicht länger als drei oder vier Tage.“

Patienten, bei denen die medikamentöse Therapie innerhalb von sieben oder 10 Tagen versagt, müssen eine Kolektomie erhalten. „Die Operation, die immer durchgeführt werden sollte“, so Terdiman, „ist eine totale abdominale Kolektomie mit einer endständigen Ileostomie und einem Hartmann-Beutel.“

Divertikulose und Divertikulitis
Die Divertikelkrankheit ist sehr häufig, so Dr. Terdiman. 70 % der Amerikaner, die 80 Jahre alt werden, haben eine Divertikulose, d. h. Divertikel im Dickdarm.

Die überwiegende Mehrheit der Patienten bleibt asymptomatisch. Andere haben eine Divertikelkrankheit, zu der die symptomatische unkomplizierte Divertikelkrankheit (SUDD) und die Divertikulitis gehören, die akut oder chronisch und rezidivierend sein kann. Eine Untergruppe von Patienten mit chronisch-rezidivierender Divertikulitis hat tatsächlich eine segmentale Kolitis in Verbindung mit Divertikulitis oder SCAD.

Jüngere Divertikulose-Patienten haben eine viel höhere Komplikationsrate, und ihre Divertikelerkrankung ist tendenziell aggressiver. Das Alter ist ein Risikofaktor für eine komplizierte Erkrankung, obwohl das Komplikationsrisiko mit zunehmendem Alter bei der Diagnose abnimmt. Zu den Risikofaktoren gehören NSAIDs, Steroide und Opiate, während Statine und Kalziumkanalblocker schützend wirken können.

Darüber hinaus wird immer deutlicher, so Dr. Terdiman, dass Divertikulose – und ihr Fortschreiten zu Divertikulitis – in Familien vorkommt, wobei genetische Faktoren für bis zu 50 % des Patientenrisikos verantwortlich sind. „Wir wissen zunehmend, dass es sich um eine Immunerkrankung handelt, eine Form der entzündlichen Darmerkrankung“, sagte er. „Es handelt sich nicht wirklich um eine Infektionskrankheit, die durch eine mechanische Obstruktion, wie ein Divertikel, verursacht wird.“ (Siehe „Ein neues Paradigma der Divertikelkrankheit“) Ballaststoffe tragen dazu bei, das Risiko der Patienten, eine komplizierte Krankheit zu bekommen, um 25 bis 30 % zu senken. Aber alles andere in der Ernährung spielt keine Rolle.

„Sie wissen das, oder?“, fragte er. „Die Patienten können Samen, Nüsse und Popcorn essen.“ Die gesamte „Popcorn-Theorie“, die hinter der Divertikulitis steckt, wurde entkräftet, „aber ich sehe immer noch Patienten, die grundlos eine eingeschränkte Diät einhalten müssen. Sie sagen: ‚Ich kann keine Erdbeeren essen, wegen dieser kleinen Kerne‘, und ich sage: ‚Komm schon!‘ „

Ein großes Problem bei unkomplizierter Divertikulitis: „Alle geben den Patienten immer noch Antibiotika. Ich weiß, dass es schwer ist, es nicht zu tun, aber es ist nicht notwendig.“

Eine randomisierte Studie mit mehr als 600 Patienten, die in der April-Ausgabe 2012 des British Journal of Surgery (BJS) veröffentlicht wurde, fand keinen Unterschied in der Genesungszeit oder den Komplikationsraten zwischen Patienten, die bei unkomplizierter Divertikulitis Antibiotika erhielten, und denen, die nicht behandelt wurden.

Die Autoren einer weiteren randomisierten Studie, die im Januar 2017 im BJS veröffentlicht wurde, kamen zu denselben Ergebnissen. In den 2015 von der American Gastroenterological Association herausgegebenen Leitlinien wird nun empfohlen, Patienten mit unkomplizierter Divertikulitis nicht routinemäßig Antibiotika zu verabreichen.

Komplizierte Divertikulitis
Bei Patienten mit akuter und komplizierter Divertikulitis ist ein chirurgischer Eingriff indiziert, wenn ein perforierter Dickdarm, eine diffuse Peritonitis oder ein Dickdarmverschluss vorliegt.

„Und man sollte nicht sehr lange warten“, so Dr. Terdiman. „

Auch bei Patienten mit akuter Divertikulitis, bei denen die medikamentöse Therapie innerhalb von 72 bis 96 Stunden versagt, bei Patienten mit einem Rezidiv während derselben Aufnahme oder einer partiellen Obstruktion, bei Patienten mit geschwächtem Immunsystem oder bei Patienten, bei denen eine Krebserkrankung nicht ausgeschlossen werden kann, sollte eine Operation in Betracht gezogen werden. Patienten mit komplizierter Divertikulitis brauchen zwar Antibiotika und eine Drainage, aber sie müssen nicht automatisch operiert werden.“

Bei chronischer oder chronisch rezidivierender Divertikulitis ist die Wahrscheinlichkeit eines Rezidivs höher, wenn die Erkrankung kompliziert ist. Je öfter die Divertikulitis auftritt, desto wahrscheinlicher ist es, dass sie immer wieder auftritt.

„Aber es handelt sich nicht um eine fortschreitende Krankheit“, betont Dr. Terdiman. „Der schlimmste Schub ist fast immer der erste, und bei Patienten, die immer wieder erkranken, ist die Wahrscheinlichkeit geringer, dass es am Ende zu wirklich schlimmen Komplikationen kommt.“ Zwar entscheiden sich einige Patienten nach mehreren Rückfällen für eine Operation, um ihre Lebensqualität zu verbessern, „aber es handelt sich nicht um eine Krankheit, bei der der Dickdarm fortschreitend geschädigt wird.“

Phyllis Maguire ist leitende Redakteurin von Today’s Hospitalist.

Ein neues Paradigma der Divertikelkrankheit
KLINIKER ERKENNEN JETZT, dass es eine große Überschneidung zwischen dem Reizdarmsyndrom und der Divertikulose gibt.

„Man hat mir beigebracht, dass es keinen Zusammenhang gibt, aber es gibt ihn“, sagte Dr. Jonathan Terdiman, der die gastroenterologische Abteilung der Universität von Kalifornien, San Francisco, leitet, auf einer Konferenz für Krankenhausmedizin im letzten Herbst. „Patienten mit Divertikulose können ein zwei- bis fünffach höheres Risiko für ein Reizdarmsyndrom haben.“

Diese Patienten haben auch ein gestörtes Mikrobiom, das laut Dr. Terdiman an der UCSF gerade erst erforscht wird. „Stuhluntersuchungen bei Patienten mit symptomatischer Divertikulose zeigen eine abnorme Verteilung der normalen Flora, die wir als bakterielle Dysbiose bezeichnen“, erklärte er. Biopsien um Divertikel herum, selbst bei Patienten mit nur geringfügigen Beschwerden, weisen auf eine chronische, geringgradige Entzündung hin.

Infolgedessen entwickeln Kliniker jetzt ein neues Paradigma für Divertikulose und Divertikulitis, indem sie sie als Teil eines Kontinuums eines chronischen Entzündungsprozesses verstehen, der von der genetischen Immunantwort der Patienten und ihrem Mikrobiom bestimmt wird.

„Das reicht von einer sehr geringgradigen Entzündung, die als unkomplizierte, symptomatische Erkrankung auftreten kann, die wir mit Mesalamin und anderen Mitteln behandeln, bis hin zu etwas Aggressiverem, das zu einer echten Infektionskrankheit werden und die Integrität des Darms verletzen kann“, so Dr. Terdiman. „Es ist das gleiche Spektrum wie bei Morbus Crohn.“

Angesichts dieses neuen Paradigmas werden mehrere Ansätze erwogen, um eine symptomatische unkomplizierte Erkrankung zu behandeln und eine akute Divertikulitis zu verhindern. Einer davon ist die Verabreichung von Entzündungshemmern, wie es bei Colitis ulcerosa der Fall ist.

„Niemand hat diesen Patienten bisher Infliximab gegeben, aber wir behandeln mit Mesalamin“, sagte er. Um das Mikrobiom der Patienten wiederherzustellen, „könnten wir eines Tages eine Stuhltransplantation einsetzen“

Ärzte geben den Patienten jetzt Rifaximin gegen ihre bakterielle Überwucherung und ihren Reizdarm oder verwenden niedrig dosierte Antidepressiva. Mehrere kleine Studien haben die Behandlung von Patienten mit Rifaxamin untersucht, in der Regel mit einer zyklischen Behandlung eine Woche pro Monat. Eine Meta-Analyse in der April-Ausgabe 2011 der Zeitschrift Alimentary Pharmacology & Therapeutics ergab, dass die Zahl der Patienten mit symptomatischer unkomplizierter Divertikelkrankheit, die mit Rifaximin behandelt werden mussten, um die Symptome zu lindern, drei betrug.

„Es handelt sich um kleine Studien, aber sie waren ziemlich positiv in Bezug auf die Verringerung chronischer Symptome“, so Dr. Terdiman. „Und Rifaximin ist eine super-sichere Therapie.“ In Studien wurde auch eine Linderung der Symptome bei Patienten festgestellt, die eine Kombination aus Mesalamin und Rifaximin erhielten.

Zwei große randomisierte Studien kamen zu dem Schluss, dass Mesalamin eine akut wiederkehrende Divertikulitis nicht verhindern konnte. Eine kleine Studie, die im Februar 2013 in der Zeitschrift Digestive and Liver Disease veröffentlicht wurde und in der die monatliche Gabe von Rifaximin – 400 mg zweimal täglich für eine Woche jeden Monat für 12 Monate – plus Ballaststoffe im Vergleich zu Ballaststoffen allein untersucht wurde, führte jedoch zu einer deutlichen Verringerung der Rate akut rezidivierender Divertikulitis.“

„Wir machen das noch nicht routinemäßig“, sagte er. „Aber für Patienten, die immer wieder mit echten Problemen der Lebensqualität kommen, kann es eine medizinische Therapie geben.“

Veröffentlicht in der März-Ausgabe 2017 von Today’s Hospitalist

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