Articles

Rolle af RSV-infektion i astmaudbrud og -fremskridt: Resultater i en musemodel

Abstract

Respiratorisk syncytialvirus (RSV) er en almindelig årsag til alvorlige sygdomme i de nedre luftveje (bronchiolitis og lungebetændelse) i spædbarnsalderen og den tidlige barndom. Der er stadig flere beviser for, at alvorlig lungesygdom forårsaget af RSV-infektion i spædbarnsalderen er forbundet med tilbagevendende hvæsende vejrtrækning og udvikling af astma senere i barndommen. De underliggende mekanismer, der forbinder RSV-infektion med vedvarende hyperresponsivitet og dysfunktion i luftvejene, er imidlertid ikke fuldt defineret. For at studere disse processer på måder, som ikke er tilgængelige hos mennesker, er der blevet etableret dyremodeller, som har givet værdifuld indsigt i patofysiologien ved RSV-induceret sygdom. I denne artikel diskuterer vi eksperimentelle modeller for RSV-infektion hos mus og fremhæver en ny undersøgelsesmetode, hvor musene først inficeres som nyfødte og derefter geninficeres senere i livet. Resultaterne kaster lys over de mekanismer, der ligger til grund for sammenhængen mellem tidlig alvorlig RSV-infektion og udvikling af astma senere i barndommen.

1. Indledning

Respiratorisk syncytialvirus (RSV) er den førende årsag til virale infektioner i de nedre luftveje (bronchiolitis og lungebetændelse) i spædbarnsalderen og den tidlige barndom i hele verden. Omkring 65 % af børnene er smittet med RSV inden for det første leveår, og næsten alle børn er smittet mindst én gang inden 2-årsalderen. Det er bemærkelsesværdigt, at gentagne infektioner er almindelige i alle aldre, men de terapeutiske muligheder er begrænsede og til dels ineffektive.

Spædbørn, der indlægges med RSV-associeret bronchiolitis, har en øget risiko for tilbagevendende hvæsende vejrtrækning og astma senere i barndommen . Hos ikke-hospitaliserede patienter er forholdet imidlertid mindre klart , og faktisk har andre vira, såsom rhinovirus, også vist prædisponerende egenskaber . De underliggende mekanismer, der er ansvarlige for samspillet mellem RSV-infektion og udvikling af astma, er kontroversielle. Generelt giver dyresygdomsmodeller mulighed for at behandle spørgsmål som f.eks. underliggende mekanismer eller potentielle terapeutiske indgreb, som det er umuligt at undersøge på mennesker, især når målgruppen er meget unge mennesker. På grund af de varierende konsekvenser af RSV-induceret bronchiolitis, især hos prædisponerede atopiske børn i forhold til ikke-atopiske børn, er der blevet udviklet dyremodeller i et forsøg på at efterligne de kliniske forhold. Her diskuterer vi kort musemodeller af RSV-infektion og en ny undersøgelsesmodel med neonatalt inficerede mus, som kan belyse de mekanismer, der ligger til grund for sammenhængen mellem tidlig alvorlig RSV-infektion og udvikling af astma senere i barndommen.

2. Dyremodeller af RSV-sygdom

Flere arter er blevet brugt til at udvikle dyremodeller af human RSV-sygdom, herunder chimpanser, kalve, bomuldsrotter, marsvin, fritter, hamstere og mus . Hver af disse modeller har både iboende fordele og ulemper. Ingen enkelt dyremodel gengiver alle former for menneskelig RSV-relateret sygdom. Ved valget af en egnet dyremodel skal der tages hensyn til to faktorer. For det første skal dyrearten være modtagelig for virussen, således at infektion og replikation er mulig. For det andet bør dyremodellen afspejle i det mindste nogle aspekter af den menneskelige sygdom. Dyremodellerne har i et vist omfang bidraget til forståelsen af RSV-infektionens patogenese og har været mest nyttige ved afprøvning af lægemidler, der hæmmer virusreplikation. Musemodeller er de mest anvendte, da a) mus ud fra et immunologisk synspunkt er de bedst karakteriserede dyr, og der findes en stor samling af immunologiske reagenser, b) deres kropsstørrelse er lille, og avlsperioden er kort, så forsøgene kan udføres på en omkostnings- og tidseffektiv måde, (c) der er blevet genereret en bred vifte af genmanipulerede mus (transgene eller knockout-musestammer), som gør det muligt at foretage en direkte vurdering af enkelte geners eller beslægtede proteiners rolle i sygdomsudviklingen, og d) musemodeller er blevet anvendt i vid udstrækning til undersøgelse af astma, hvilket er en fordel ved undersøgelsen af interaktionen mellem RSV-infektion og allergiske luftvejsreaktioner.

RSV er en negativ-sense, enkeltstrenget RNA-virus af paramyxovirus-underfamilien pneumovirinae. Den største ulempe ved at anvende musemodeller til undersøgelser af det humane RSV-patogen er, at pneumovirus er stærkt begrænset til deres naturlige værter. Human RSV er ikke et naturligt gnaverpatogen; derfor er det nødvendigt med et stort virusinoculum for at opnå selv en beskeden grad af virusreplikation. I de mest tolerante musestammer, f.eks. BALB/c, er det nødvendigt med et inoculum (1-10 mio. plakedannende enheder (pfu)) af human RSV-wildtypestamme A2 (WT) eller WT-langstamme for at opnå produktiv infektion. En høj dosis (107-108 pfu) kan forårsage alvorlig alveolitis med lungebetændelse, mens en lavere dosis (105-106 pfu) hovedsagelig forårsager bronchiolitis uden alveolitis eller lungebetændelse. Af disse grunde har nogle grupper anvendt pneumoniavirus fra mus (PVM), som er den stamme, der svarer til den humane RSV-stamme fra mus. Da PVM er et naturligt gnaverpatogen, kræves der langt færre virioner for at fremkalde infektion. PVM replikerer sig til høje titre i muselungerne, men kan forårsage alvorlig sygdom med betydelig dødelighed hos immunkompetente værter, hvilket sjældent ses hos mennesker. Så lidt som 2 pfu fremkalder en infektion i luftvejene, ~30 pfu fremkalder en produktiv infektion med alvorlig bronchiolitis, og 300 pfu resulterer i hurtig død . Imidlertid kan antivirale terapier, der er specifikke for humane vira (f.eks. neutraliserende antistoffer), ikke afprøves i disse modeller ved hjælp af ikke-menneskelige vira.

De fleste af undersøgelserne med musemodeller blev indledt ved intranasal inokulation af humant RSV. Viral replikation, luftvejsinflammation, medfødt og adaptiv immunitet og luftvejsreaktionsevne måles på forskellige tidspunkter efter RSV-infektion. Virusreplikationen i lungerne er normalt højest 3-4 dage efter infektionen, og der opnås generelt clearance 2-3 uger efter inokulationen. Der er dog for nylig blevet påvist beviser for RSV-RNA, der persisterede i lungehomogenater i 100 dage eller mere . Betydningen af en sådan viruspersistens er uklar, og det vides ikke, om det persisterende virus kan forårsage nogen form for kronisk luftvejssygdom. Generelt kan RSV-infektion inducere sekretion af cytokiner såsom IFN-γ, IL-4, IL-5, IL-10, IL-12, IL-13 og kemokiner såsom CCL2, CCL3, CCL5, CXCL10 og KC . RSV-infektion inducerer også dannelsen af lipidinflammatoriske mediatorer som f.eks. cysteinylleukotriener . Mange immun- og inflammatoriske celler er involveret i akut RSV-infektion, herunder neutrofile, dendritiske celler (DC), makrofager, naturlige dræberceller (NK), naturlige dræber T-celler (NKT), T-celler og eosinofile. Det er blevet anerkendt, at værtens immunreaktioner på RSV er ansvarlige for en væsentlig del af de RSV-inducerede patofysiologiske ændringer . I forbindelse med denne diskussion inducerer RSV-infektion luftvejshyperresponsivitet (AHR) over for inhaleret methacholin (MCh) . Schwarze et al. viste, at akut RSV-infektion hos mus resulterer i AHR og neutrofil og eosinofil inflammation . Dette respons er forbundet med den fremherskende produktion af Th1-type cytokiner fra peribronchiale lymfeknudeceller in vitro. Udviklingen af AHR til inhaleret MCh kulminerede på dag 7 efter RSV-infektion , og 14-21 dage efter RSV-infektion forsvandt AHR til baseline-niveauet. Epitelcelleskader, inflammation og neurale veje er blevet vist at være involveret i RSV-induceret AHR hos mus .

Udbredelsen og varigheden af lungehistopatologi kan variere afhængigt af den valgte model. Der skal tages hensyn til en række faktorer ved fortolkning af data fra disse forskellige modeller: (a) dosis af virusinoculum, (b) virusstamme og renhed af virus: viruspræparatet bør være renset og inokuleret uden kulturafledte faktorer (cytokiner, kemokiner osv.), som potentielt kan ændre værtens respons på viruset. (c) inokulationsvej: I de fleste undersøgelser gives RSV intranasalt, men i nogle dyremodeller gives RSV intratrachealt. Intratracheal inokulation kan kræve en lavere dosis RSV for at opnå en tilsvarende lungehistopatologi. (d) Den anvendte musestamme: BALB/c-mus er den mest almindeligt anvendte stamme, fordi de synes at være den mest tolerante for human RSV. BALB/c-mus har imidlertid en tendens til at være mere dygtige til at producere Th2-responser end andre stammer som f.eks. C57BL/6-mus . (e) Den sidste faktor er musenes alder på tidspunktet for den virale inokulation.

3. Musemodeller af astma

Astma er et komplekst syndrom af ukendt ætiologi. Musemodeller er den mest almindeligt anvendte dyremodel til undersøgelse af astmas patogenese. Eksperimentel astma induceres normalt ved indledende systemisk sensibilisering til allergen sammen med alun som adjuvans efterfulgt af luftvejsudfordring med aerosoliseret allergen i 1-9 dage i akutte modeller og i 5-9 uger i kroniske modeller. I disse modeller kan der anvendes forskellige musestammer (med forskellig følsomhed). Desuden kan sensibiliseringsmåden (med eller uden adjuvans), sensibiliseringsvejen (systemisk eller lokal luftvejssensibilisering) samt hyppigheden og varigheden af allergenudfordringen i luftvejene varieres, hvilket fører til identifikation af forskellige veje og mekanismer, som måske afspejler den heterogene karakter af astma hos mennesker .

For at undersøge interaktionen mellem RSV-infektion og astma kombineres disse eksperimentelle astmamodeller med RSV-infektion, enten før eller efter allergenudfordring, hvilket afdækker mekanismer, hvorved virusinfektioner kan bidrage til astmas patofysiologi.

4. Virkninger af forudgående udsættelse for luftvejsallergen på RSV-inducerede luftvejsresponser

Efter RSV-infektion udvikler de fleste personer milde symptomer, som normalt er begrænset til de øvre luftveje . Dette står i modsætning til personer med underliggende sygdomme som f.eks. astma, hvor viruset kan drage fordel af et mangelfuldt antiviralt respons og sprede sig til de nedre luftveje, hvor det formidler vævsskader og inflammation. Dette kan resultere i overdrevne konstriktive luftvejsreaktioner på både allergener og uspecifikke stimuli . En virusinfektion er faktisk den mest almindelige årsag til en astmaforværring .

I tidligere undersøgelser, hvor BALB/c-mus tidligere blev eksponeret for OVA via luftvejene efterfulgt af RSV-infektion, var graden af AHR signifikant øget og var forbundet med en øget andel af Th2 (IL-4, IL-5) cytokinproducerende T-lymfocytter . Denne reaktion var også forbundet med en øget ophobning af eosinofile, neutrofile og CD8+ T-celler i lungerne. Disse resultater tyder på, at eksponering for luftvejsallergenet forud for RSV-infektion kan prædisponere sensibiliserede værter for en større grad af RSV-induceret AHR og luftvejsinflammation. På samme måde påviste Lambert et al. ved brug af en anden udløser, ultrafine carbon black (CB)-partikler, en synergistisk virkning af ultrafine CB-partikler sammen med RSV-infektion på udviklingen af luftvejsbetændelse og AHR hos BALB/c-mus . Disse data tyder på, at forudgående eksponering for allergen i en sensibiliseret vært kan føre til forbedrede Th2-dominante immunresponser mod RSV. Blandt de Th2-cytokiner, der frigives efter RSV-infektion hos “allergiske” dyr, er IL-4, IL-5 og IL-13 involveret i udviklingen af eosinofili i luftvejene og AHR .

5. Virkninger af indledende RSV-infektion på efterfølgende allergiske reaktioner i luftvejene

Det ser ud til, at RSV-infektion, især hos børn under 1 år med alvorlig bronchiolitis, der kræver hospitalsindlæggelse, har en stærk sammenhæng med udvikling af allergisk astma . En igangværende debat, som fortsat er uafklaret, er, om RSV kan fremkalde astma, og om svaret er forskelligt hos atopiske børn i forhold til ikke-atopiske børn. Det er klart, at tilstedeværelsen af IgE-antistoffer mod RSV er blevet forbundet med mere alvorlig sygdom . Udviklingen af kliniske strategier hænger på mange måder sammen med vores tankegang. F.eks. har forebyggelse af RSV-infektioner i de nedre luftveje ved hjælp af anti-RSV-behandling med monoklonale antistoffer vist sig at være en vis fordel med hensyn til at “forebygge” astma i nogle, men ikke alle undersøgelser . Hvis RSV virkelig er en af de faktorer, der udløser astma, kan forebyggende RSV-interventioner reducere eller i det mindste forsinke astmaudbruddet. Sådanne interventioner kan være mest effektive blandt dem, der er genetisk disponeret for mere alvorlig RSV-infektion og astma. En nylig undersøgelse viste, at RSV-profylakse hos ikke-atopiske børn mindsker den relative risiko for tilbagevendende hvæsende vejrtrækning med op til 80 %, men at den har ringe eller ingen effekt hos spædbørn med en atopisk familiehistorie . Selv om resultaterne endnu ikke er blevet bekræftet, tyder de på, at RSV kan disponere for tilbagevendende hvæsende vejrtrækning på en atopi-uafhængig måde. To nyere kliniske undersøgelser af årsagssammenhængen mellem RSV-infektion hos spædbørn og astma kom til forskellige konklusioner. Wu og kolleger fandt, at 4 måneder gamle spædbørn på vinterens virustop, hvilket betyder, at de sandsynligvis blev udsat for en hel RSV-sæson i en alder, hvor de var mest modtagelige for at udvikle alvorlig RSV-associeret sygdom, havde en øget risiko for bronchiolitis i spædbarnsalderen og derefter for astma i barndommen . I modsætning hertil fandt Thomsen og kolleger ved hjælp af et stort datasæt på 8 280 tvillingepar i Danmark, at sammenhængen mellem RSV og astma hovedsagelig skyldtes fælles genetisk disponering . Begge undersøgelser var imidlertid præget af en utilstrækkelig fænotypisk definition af RSV-infektion og astma og kunne ikke kaste yderligere lys over den fortsatte debat.

På trods af de mange begrænsninger ved dyreforsøg kan der gennemføres kontrollerede forsøg for direkte at bestemme samspillet mellem RSV og allergisk sensibilisering og udviklingen af en astmalignende fænotype. Når RSV administreres efter allergeneksponering, resulterer denne kombination i udvikling af en større grad af AHR som beskrevet ovenfor . Barends et al. viste, at RSV-infektion under provokationsfasen til allergen øgede pulmonal ekspression af Th2-cytokiner, lungepatologiske læsioner og AHR, men ikke Th1-reaktioner . Den samme gruppe påviste endvidere, at tidspunktet for RSV-infektion var afgørende for sådanne RSV-forbedrede allergiske reaktioner. Når immunsystemet var Th2-primeret af allergenet (dvs. OVA), forstærkede inokulation med RSV de allergiske reaktioner . Dette er i overensstemmelse med omfattende klinisk og epidemiologisk dokumentation for, at RSV-infektion udløser forværring af astma. Der er påvist en stærk sammenhæng mellem virusinfektion og akut forværring af astma i ca. 80 % af tilfældene hos børn og 70 % hos voksne .

Derimod er de eksperimentelle resultater inkonsistente, når RSV-infektion går forud for udsættelse for luftvejsallergener. I en tilgang, hvor OVA aerosolisering begyndte 10 dage efter RSV-infektion i BALB/c-mus, viste Schwarze et al., at mus sensibiliseret til OVA via luftvejene efter RSV-infektion udviklede øget AHR, og pulmonal eosinofil og neutrofil inflammation, forbundet med den fremherskende produktion af Th2-type cytokiner. Desuden ophævede behandling med anti-IL-5-antistof AHR og eosinofil men ikke neutrofil inflammation i både RSV-inficerede og RSV-inficerede efterfulgt af OVA-eksponering i grupperne. Freihorst et al. viste signifikant højere OVA-specifik IgG i RSV-inficerede, allergenudfordrede BALB/c-mus end de uinficerede, OVA-udfordrede kontroller. Lignende resultater er blevet rapporteret hos marsvin og kalve . I modsætning hertil viste Peebles et al. at RSV-infektion forud for allergisk sensibilisering beskyttede mod udvikling af allergeninduceret AHR og allergisk luftvejsbetændelse . Liu og Kimura observerede lignende resultater, da de anvendte japansk cederpollen (JCP) som allergen . Disse uoverensstemmelser kan afspejle kompleksiteten af RSV-infektion, forskelle mellem virusstammer og tilgangen til infektion, som alle kan føre til forskelle i omfanget af Th1- og Th2-responser. Musenes genetiske baggrund, alder ved infektion eller allergeneksponering, tidligere eksponering for RSV eller allergen- eller mikrobielle infektioner kan alle bidrage til forskellene i Th1/Th2-balancen. Tilsammen tyder dataene på, at luftvejsreaktionen på allergenet kan afhænge af værtens immunforsvar, der er induceret af den forudgående RSV-infektion.

For at efterligne den kliniske situation hos mennesker mere nøje har nogle grupper anvendt en fremgangsmåde, hvor BALB/c-mus neonatalt blev inficeret med PVM efterfulgt af OVA-sensibilisering og udfordring, men efter at luftvejene var fuldt restitueret fra virusinfektion . I denne model fandt de, at tidlig virusinfektion eller allergensensibilisering og -udfordring var uafhængige variabler, der kunne bidrage til udviklingen af astma hos børn, og at disse interaktioner mellem tidlig virusinfektion og allergensensibilisering/udfordring var afgørende for den fulde udvikling af de karakteristiske træk ved astma hos børn, herunder eosinofil inflammation og et Th2-biased immunrespons. Dette kan forklare, hvordan PVM i sig selv eller i forbindelse med allergisk sensibilisering udløser en astmalignende fænotype.

Ud over OVA er husstøvmide (HDM), et almindeligt allergen i astma, blevet brugt til at fremkalde eksperimentelle modeller af astma hos mus. Undersøgelser, der undersøger virkningerne af RSV-infektion hos HDM-eksponerede dyr, er mindre almindelige. I en af disse undersøgelser øgede RSV-infektion 3 dage før HDM-sensibilisering produktionen af Der f-specifikke antistoffer og øgede antallet af eosinofile blodlegemer . Som i OVA-modellerne forværrede RSV-infektion de pulmonale allergiske reaktioner på efterfølgende HDM-eksponering . Tilbagevendende RSV-infektioner efter HDM-sensibilisering øgede syntesen af Th2-cytokiner, total IgE i serum og MIP-1α, hvilket resulterede i vedvarende luftvejsinflammation og hyperresponsivitet i luftvejene .

6. Karakterisering af konsekvenserne af RSV-reinfektion

Sammenlignet med andre respiratoriske vira forekommer RSV-infektioner hyppigere og ofte mere alvorlige tidligt i livet. RSV har været involveret i dødelighed hos ældre . Den højeste indlæggelseshyppighed med RSV er ved 2 måneders alderen . Spædbørn i denne unge alder har smallere luftveje og er mere modtagelige for obstruktion, hvilket er et fremtrædende træk ved RSV-sygdom. Immunresponserne er generelt mindre omfattende og potentielt mindre effektive hos spædbørn end hos ældre børn eller voksne. Desuden er der en Th2-bias i immunresponset i den neonatale periode . Sammenlignet med kontroller blev der fundet en højere frekvens af IL-4-producerende T-celler, der reagerer på RSV- og katteantigener, hos børn, der blev indlagt med RSV-bronchiolitis i spædbarnsalderen . RSV-infektion i de første 3 levemåneder inducerer et Th2-biased respons sammenlignet med infektion hos ældre spædbørn . Da spædbarnsalderen er en tid med hurtig modning af lungerne, kan alvorlig luftvejsbetændelse ændre lungestrukturen permanent og resultere i en remodellering af luftvejene. Samlet set peger alle disse træk på en periode med øget modtagelighed i den tidlige barndom. Interessant nok gælder dette også for andre vira som f.eks. human parainfluenzavirus (HPIV) eller influenzavirus, og det kan således være mere relateret til værtens alder end til en bestemt egenskab ved virussen . Da RSV imidlertid inficerer spædbørn meget tidligt i livet, synes den samlede virkning at være større for RSV. Denne alderseffekt synes også at være gældende for allergisk sensibilisering. I denne henseende etablerer allergensensibilisering i en tidlig alder langvarige hukommelses-T-celleresponser, som kan aktiveres efter allergiudfordring i luftvejene og forårsage AHR måneder efter den oprindelige sensibilisering hos mus .

Et vigtigt aspekt af RSV-infektion er, at reinfektion er almindelig hos børn og er forbundet med hvæsende vejrtrækning og astma efter en episode af bronchiolitis . Infektion i et Th2-biased miljø har potentiale til at påvirke den overordnede kvalitet og karakter af både primære og tilbagekaldelsesresponser. Når spædbørn først er blevet sensibiliseret over for RSV, og der er etableret et langvarigt type 2-immunsvar i luftvejene, kan de udvikle tilbagevendende dysfunktion i luftvejene (hvæsende vejrtrækning og måske astma) ved fornyet eksponering for RSV. Geninfektion med RSV er blevet undersøgt hos mus. Culley et al. fandt, at primær infektion af neonatale mus (i løbet af den første leveuge) med RSV var forbundet med reduceret og forsinket IFN-γ-respons . Ved reinfektion udviklede disse mus et mere alvorligt vægttab med et Th2-baseret lymfocytrespons og eosinofili i luftvejene sammenlignet med mus, der oprindeligt var blevet inficeret med RSV i en ældre alder. Vi anvendte en lignende fremgangsmåde for at undersøge konsekvenserne af reinfektion med RSV og for at afgøre, hvordan reaktionerne adskiller sig fra hinanden, hvis den oprindelige infektion var hos nyfødte eller fravænnede dyr, især ved at undersøge konsekvenserne for luftvejsreaktiviteten . Vi viste, at begge aldersgrupper kan udvikle betydelig AHR efter primær RSV-infektion enten ved 1 eller 3 ugers alderen. Når de to aldersgrupper blev re-inficeret med RSV 5 uger senere, udviklede de to aldersgrupper meget forskellige luftvejsreaktioner. Første RSV-infektion i 3 ugers alderen fremkaldte et beskyttende luftvejsrespons ved reinfektion, der var karakteriseret ved et øget inflammatorisk respons i luftvejene, der primært bestod af lymfocytter, men uden udvikling af AHR, eosinofili eller mucushyperproduktion. I modsætning hertil beskyttede den første neonatale infektion ikke luftvejene ved reinfektion og resulterede i øget AHR, øget IL-13-produktion i forbindelse med slimhyperproduktion og eosinofili i luftvejene (figur 1) . Desuden blev det vist, at IL-13 var afgørende for udviklingen af den astmalignende fænotype efter reinfektion af mus, der oprindeligt var inficeret som nyfødte.


(a)

(b)



(a)
(b)

Figur 1

Aldersrelaterede forskelle i luftvejsreaktioner. (a) Primær infektion, (b) sekundær infektion.

De underliggende mekanismer, der er ansvarlige for disse betydelige aldersforskelle, er ikke helt defineret. Hos spædbørn er der påvist en sammenhæng mellem sværhedsgraden af RSV-bronchiolitis og mangelfuld IFN-γ-produktion . Spædbørn indlagt på hospitalet for alvorlig sygdom i de nedre luftveje som følge af RSV-infektion havde lavere IFN-γ-produktion fra mononukleære blodceller sammenlignet med dem med mildere sygdomme . Desuden var niveauerne af IFN-γ målt i nasopharyngeale aspirater lavere hos spædbørn, der var indlagt på hospitalet for alvorlig RSV-bronchiolitis, sammenlignet med dem, der udviste mildere sygdom. Disse kliniske undersøgelser tyder på, at IFN-γ spiller en vigtig rolle for udfaldet af RSV-medieret sygdom. På samme måde har vi og andre i dyremodeller fundet, at nyfødte børn udviste lavere IFN-γ-reaktioner på indledende RSV-infektion sammenlignet med fravænnede eller voksne mus . Den beskyttende rolle af IFN-γ blev bekræftet i RSV-geninfektionsmodellen ved hjælp af IFN-γ-deficiente mus . Her udviklede IFN-γ-deficiente mus, da den første infektion og reinfektion blev udført i voksne mus, signifikant større AHR, eosinofili i luftvejene og mucushyperproduktion efter reinfektion sammenlignet med WT-musene, uanset at der ikke var signifikante forskelle i svaret på den første infektion. Tilførsel af IFN-γ under primær neonatal infektion forhindrede udviklingen af øget AHR og lungehistopatologi ved reinfektion med RSV. Disse resultater indikerede en kritisk rolle for IFN-γ i den indledende infektionsfase, som dikterede de efterfølgende resultater af reinfektion med RSV. Dette kan også være tilfældet hos mennesker, således at tilførsel af IFN-γ i spædbarnsalderen kan forstyrre udviklingen af ændrede luftvejsreaktioner ved reinfektion i en senere alder.

Specifikke IgE-antistoffer mod virale patogener er blevet identificeret i kliniske undersøgelser efter forskellige virusinfektioner, herunder RSV . I de fleste tilfælde har udvikling af virusspecifikke IgE været forbundet med et mere alvorligt sygdomsudfald . I musemodellen kan primær RSV-infektion også føre til produktion af RSV-specifik IgE, som kan bidrage til udvikling af overdrevne luftvejsresponser ved reinfektion. Der er således en vis parallelisme mellem RSV-medieret hvæsende vejrtrækning og allergenudløst astma. I musenes reinfektionsmodel viste vi, at RSV-specifik IgE øger udviklingen af Th2-baseret luftvejsreaktivitet ved reinfektion af mus, der oprindeligt blev smittet som nyfødte . Hvordan RSV-infektion fører til en stigning i RSV-specifik IgE-produktion, som er et kendetegn for Th2-responser, og til en forøgelse af sygdommen, er ikke klart. Nylige undersøgelser med Sendai virus (SeV)-infektion i mus kaster nyt lys over de potentielle mekanismer . Disse undersøgelser viste, at infektion med muses SeV førte til øget ekspression af IgE-receptoren med høj affinitet (FcεRI) på lunge-DC’er, og at dette var type I-interferonreceptorafhængigt. Krydsbinding af FcεRI på DC’er resulterede i CCL28-produktion, efterfølgende rekruttering af IL-13-producerende CD4+ T-celler og udvikling af mucusmetaplasi. Således kan udviklingen af virusspecifik IgE spille en kritisk rolle i reinfektionsinduceret allergisk luftvejsinflammation og AHR.

7. Konklusioner

Der er nu tilstrækkelige beviser, der understøtter den opfattelse, at alvorlig infantil RSV-infektion er forbundet med tilbagevendende hvæsende vejrtrækning og astma senere i barndommen. De underliggende mekanismer er imidlertid ikke fuldt defineret, og resultaterne er heller ikke altid konsistente, hvilket måske tyder på, at genetiske og miljømæssige risikofaktorer spiller en rolle for de endelige resultater. I det tidlige liv er tendensen til Th2-biased respons sandsynligvis en vigtig variabel, især hos værter, der er atopiske eller prædisponerede for at blive atopiske. RSV-infektion hos nyfødte kan påvirke både det systemiske immunrespons og responsen i lungerne. Dette kan igen føre til udvikling af astmalignende symptomer, når man på ny udsættes for RSV. Endvidere kan denne Th2-biased indstilling, der ses ved RSV-geninfektion og udvikling af IgE-specifikke antistoffer, inducere en vis krydssensibilisering eller sænke tærsklen for allergeninducerede reaktioner. Denne kombination kan manifestere sig som øget modtagelighed for astma. Undersøgelser i mus har, selv om de ikke er fuldstændige surrogater for menneskelig sygdom, givet værdifulde oplysninger til forståelse af de potentielle forbindelser mellem RSV-infektion og astma.

Skriv et svar

Din e-mailadresse vil ikke blive publiceret.