Articles

Nyt i behandlingen af colitis ulcerosa og diverticulitis

VORES FORSTÅELSE af colitis ulcerosa og diverticulitis er under forandring, ifølge Jonathan Terdiman, MD, der leder den gastroenterologiske afdeling på University of California, San Francisco. Dr. Terdiman, der talte på UCSFs konference om håndtering af den indlagte patient sidste efterår, påpegede den nye udvikling i behandlingen af disse tilstande samt de almindelige fejl, som klinikere begår.

Læger genkender ofte ikke tidligt nok, for eksempel når patienter med colitis ulcerosa svigter steroider. Lægerne skal også ændre den måde, de doserer infliximab til disse patienter.

Endnu mere vidtrækkende: Eksperter er nu ved at udvikle en ny måde at tænke på divertikelsygdom på, idet de ser den mere som en immunsygdom end som en infektion. Dette nye paradigme, forklarede Dr. Terdiman, kunne påvirke behandling og håndtering i vid udstrækning.

En ulcerøs colitis-diagnose
Ulcerøs colitis, som spænder fra mild til fulminant, kommer med mange forudsigere af dårlige resultater. “Med ‘dårligt udfald’ mener vi folk, der ender med at forlade hospitalet uden deres tyktarm”, sagde Dr. Terdiman.

“Infliximab er ikke kun et induktionsmedicin, men også et vedligeholdelsesmedicin.”

~ Jonathan Terdiman, MD
University of California, San Francisco

Disse prædiktorer omfatter afføringshyppighed (mere end otte pr. dag eller mere end fem pr. dag efter tre dages iv-behandling), procentdel af blodig afføring, en feber på mere end 37.5 grader, en hjertefrekvens på over 90 slag pr. minut og et CRP på over 25.

Gastroenterologer bekræfter typisk diagnosen med upræpareret sigmoideoskopi. “Ulcerøs colitis er visuelt forskellig fra infektiøs colitis eller Crohns sygdom”, forklarede han. “Det er meget relevant i forhold til valg af indledende og efterfølgende behandlinger.” (Biopsier hjælper også med at fastslå diagnosen.)

For patienter, der allerede er diagnosticeret, og som kommer i behandling, kan flex-sigoskopien også afsløre, om patienternes sygdom er kompliceret af infektion, vigtigst af alt cytomegalovirus (CMV). Mens CMV ikke er så almindeligt hos nydiagnosticerede patienter, der ikke er immunsupprimerede, “har 20-30 % af patienter med svær colitis ulcerosa, der indlægges på disse lægemidler, CMV.”

Hvis sigmoidoskopi afslører svær endoskopisk colitis med dybe eller omfattende sår og slimhindeafløsning, står patienterne over for en sandsynlighed på mere end 50 % for at have brug for en kolektomi. De med moderat endoskopisk colitis (enten overfladiske sår eller dybe, men ikke ekstensive sår) har en chance på 20 %.

Associerede infektioner
Ved behandling af colitis ulcerosa er der absolut ingen regel om, at patienterne rutinemæssigt skal modtage bredspektret antibiotika.

Som sagt er C. diff meget almindelig hos colitis ulcerosa-patienter. “Vi har en 40 %-regel,” sagde Dr. Terdiman. “Fyrre procent af de patienter, der indlægges for akut eller svær ulcerøs colitis, med enten en ny eller etableret diagnose, har C. diff.” Endvidere har 40 % af dem med både colitis og C. diff ingen tidligere antibiotikaeksponering, mens 40 % af patienterne med akut eller svær colitis ulcerosa og C. diff vil få foretaget en kolektomi. Oralt vancomycin er førstevalgsterapi.

Med hensyn til CMV diskuterer klinikerne, hvor vigtigt det er at behandle. Dr. Terdiman ser nogle gange klinikere begå denne fejl: at tage patienterne ud af immunsuppressionen for at behandle infektionen. “Det er den alvorlige colitis, der driver dette, og hvis patienterne har sparsomme eller få virale inklusioner, er det måske ikke nødvendigt at behandle CMV.” Han hælder til at behandle både virus og colitis ved at give patienterne ganciclovir eller oral valganciclovir.

I mellemtiden er målet at redde patientens tyktarm, “så der er brug for en ret potent kortsigtet behandling.” Patienterne bør få tilsendt hepatitis B-serologier og straks vurderes for latent tuberkulose.

“Sørg for, at de er overflade-antistof-positive og ikke overflade-antigen-positive,” sagde Dr. Terdiman. Men den mest presserende opgave er at starte dem på intravenøse steroider. “Vi venter ikke på, at den infektiøse workup kommer tilbage for at gøre det.” Selv om det sandsynligvis ikke ville gøre nogen stor forskel at udsætte steroiderne i 12 timer, “venter vi ikke.”

Dosering af IV-steroider
IV-steroider vil redde mellem 60 % og 80 % af disse patienter. Doseringen er grundlæggende et milligram pr. kg, så mindre patienter får 40 mg. “Vi vil gå op til 60 mg til en større person, men sjældent mere,” sagde Dr. Terdiman.

Han understregede også, at patienterne har brug for den fulde dosis på én gang. “Der er ingen fordel ved kontinuerlig infusion eller opdeling af dosis.” Selv om han ser overførte patienter komme ind på 120 mg fire gange om dagen, “øger det kun deres komplikationsrate og immunundertrykkelse uden nogen behandlingsmæssig fordel.”

Den anden store fejl, der “sker hele tiden”, sagde Dr. Terdiman, er at fortsætte patienter på steroider i 10 dage eller to uger, når de ikke vender sig.

“Inden for 72 timer skal patienten helst være markant forbedret,” sagde han. Hvis patienterne på dag 3 stadig har høj feber eller CRP eller flere eller blodige afføringer, der kræver transfusion, “er der tale om steroidfejl. Du behøver ikke at vente til dag 5 eller dag 7.”

Standardbehandling: infliximab
Hvad er dit næste skridt? Mange hospitalslæger i salen ønskede at starte en patient, der svigter steroider, på IV cyclosporin. “Det er ikke det, vi gør længere”, sagde Dr. Terdiman. Selv om IV cyclosporin giver en høj redningsrate på kort sigt, skal patienterne stadig inden for flere måneder overgå til et immunosuppressivt middel som azathioprin eller 6-mercaptopurin, som er forbundet med høje risici og fejlrater på lang sigt.

I stedet er det nu standardbehandling at starte IV infliximab. “Den store forskel er, at infliximab ikke blot er et induktionsmiddel, men også et vedligeholdelsesmiddel”, bemærkede Dr. Terdiman. En metaanalyse offentliggjort i april 2016-udgaven af American Journal of Gastroenterology, der sammenlignede infliximab med cyclosporin, viste, at infliximab var forbundet med en højere behandlingsresponsrate og en lavere 12-måneders kolektomi-rate.

Der er imidlertid ingen fordel ved at kombinere de to midler, hvilket ville give for meget immunosuppression. “Når man først har lagt sig fast på det ene eller det andet, skal man ikke stable på benene.” Når man vælger et af disse midler, og det fejler, “skal den pågældende patient have en kolektomi, hvis han eller hun stadig er syg.”

Doseringsstrategier
Selv med infliximab redder man ikke alles tyktarm. Et problem er, at patienterne mister for meget af lægemidlet og ikke kan opretholde et tilstrækkeligt niveau. Mens man kan påvise infliximab i afføringen hos alle patienter, der tager det, mister de den største mængde i de første dage efter infusionen – og nonresponders mister meget mere.

“Vi plejede at give dette lægemiddel én gang i standarddosis – 5 mg pr. kg – og så vente to uger, indtil den næste dosis var planlagt,” siger han. I stedet “kontrollerer vi nu meget hurtigt og aggressivt niveauerne i løbet af et par dage.”

Fragtvis udvikler nogle patienter hurtigt et antistof mod infliximab. “I det tilfælde er man nødt til at skifte middel”. Langt mere almindeligt er det, at niveauet af lægemidlet er for lavt. “Man skal give dem mere infliximab med det samme, ikke om to uger.”

En lille undersøgelse, der blev offentliggjort i februar 2015-udgaven af Clinical Gastroenterology and Hepatology, kiggede på en anden infliximab-strategi: accelereret dosering.

“I stedet for at vente nul, to eller seks uger uden at være styret af niveauerne, gav de patienterne tre doser inden for to uger,” påpegede Dr. Terdiman. “De blev bare ved med at dosere patienterne, som endte med meget lavere kolektomi-rater.”

Han bruger ikke accelereret dosering i sin egen praksis. Og han fortsætter med at kontrollere patienternes niveauer, “fordi for nogle er standarddosis tilstrækkelig”. Men han tilbød denne store takeaway: “Du skal ikke være passiv. Fordi vi ofte får lave niveauer tilbage hos meget syge patienter, giver vi dem en dobbelt dosis til deres første dosis og ser derefter, hvordan de klarer sig. Vi venter ikke mere end tre eller fire dage.”

Patienter, der svigter medicinsk behandling inden for syv eller 10 dage, skal have en kolektomi. “Den operation, de altid bør have,” påpegede han, “er en total abdominal kolektomi med en ende-ileostomi og en Hartmann-pouch.”

Divertikulose og divertikulitis
Divertikulose er meget almindelig, sagde Dr. Terdiman, og 70 % af amerikanerne, der lever til 80 år, har divertikulose, dvs. divertikler i tyktarmen.

Det store flertal af patienterne forbliver asymptomatiske. Andre kan have divertikelsygdom, som omfatter symptomatisk ukompliceret divertikelsygdom (SUDD) og divertikulitis, som kan være akut eller kronisk og recidiverende. En undergruppe af patienter med kronisk recidiverende divertikulitis har faktisk segmental colitis associeret med divertikulitis eller SCAD.

Yngre divertikulosepatienter har meget højere komplikationsrater, og deres divertikulære sygdom har tendens til at være mere aggressiv. Alder er en risikofaktor for at få kompliceret sygdom, selv om patienterne har en nedsat risiko for komplikationer med en øget diagnosealder. Risikofaktorer omfatter NSAID’er, steroider og opiater, mens statiner og calciumkanalblokkere kan være beskyttende.

Dertil kommer, at det bliver mere og mere klart, forklarede Dr. Terdiman, at divertikulose – og dens udvikling til divertikulitis – går i familier, hvor genetiske faktorer er ansvarlige for op til 50 % af patienternes risiko. “Vi ved i stigende grad, at der er tale om en immunsygdom, en form for inflammatorisk tarmsygdom”, sagde han. “Det er egentlig ikke en infektionssygdom forårsaget af en mekanisk obstruktion, som f.eks. en divertikula.” (Se “Et nyt paradigme for divertikelsygdom.”) Fiber hjælper med at reducere patienternes risiko for at få kompliceret sygdom med 25 % eller 30 %. Men intet andet i kosten har nogen betydning.

“Det ved du godt, ikke?” spurgte han. “Patienterne kan spise frø, nødder og popcorn.” Hele “popcornteorien” bag divertikulitis er blevet afkræftet, “men jeg ser stadig patienter, der er på begrænset diæt uden grund. De siger: ‘Jeg kan ikke spise jordbær på grund af de små frø’, og jeg siger: ‘Kom nu!’ “

Et stort problem med ukompliceret divertikulitis: “Alle giver stadig patienterne antibiotika. Jeg ved, at det er svært at lade være, men det er ikke nødvendigt.”

Et randomiseret forsøg med mere end 600 patienter, der blev offentliggjort i april 2012-udgaven af British Journal of Surgery (BJS), fandt ingen forskel i helbredelsestid eller komplikationsrater mellem patienter, der fik antibiotika for ukompliceret divertikulitis, og dem, der ikke fik det.

Forfatterne til et andet randomiseret forsøg, denne gang offentliggjort i januar 2017 i BJS, nåede frem til de samme konklusioner. Retningslinjer udstedt i 2015 af American Gastroenterological Association anbefaler nu, at der ikke rutinemæssigt gives antibiotika til patienter med ukompliceret divertikulitis.

Kompliceret divertikulitis
For patienter med akut og kompliceret divertikulitis er operation indiceret for patienter med perforeret tyktarm, diffus peritonitis eller en stor tarmobstruktion.

“Og du bør ikke vente særlig længe,” sagde Dr. Terdiman. “Solen bør ikke gå ned på en stor tarmobstruktion.”

Også overveje kirurgi for akut divertikulitis-patienter, der svigter medicinsk behandling inden for 72 til 96 timer, patienter med tilbagefald under samme indlæggelse eller en delvis obstruktion, patienter, der er immunsvækkede, eller patienter, hos hvem man ikke kan udelukke kræft. Men selv om patienter med kompliceret divertikulitis har brug for antibiotika og drænage, tilføjede han, “har de bestemt ikke automatisk brug for en operation.”

Med hensyn til kronisk eller kronisk tilbagevendende divertikulitis er patienternes chancer for tilbagefald større, hvis de har kompliceret sygdom. Jo flere gange divertikulitis går igen, jo større er sandsynligheden for, at den bliver ved med at gå igen.

“Men det er ikke en progressiv sygdom,” påpegede Dr. Terdiman. “Den værste episode er næsten altid den første, og patienter, der bliver ved med at vende tilbage, er mindre tilbøjelige til at ende med virkelig alvorlige komplikationer.” Mens nogle patienter vælger operation efter flere tilbagefald for at forbedre deres livskvalitet, “er dette ikke en sygdom, hvor tyktarmen bliver progressivt beskadiget.”

Phyllis Maguire er administrerende redaktør af Today’s Hospitalist.

Et nyt paradigme for divertikulose
KLINIKERE ERKENDER NU, at der er et stort overlap mellem irritabel tarmsyndrom og divertikulose.

“Jeg fik at vide, at der ikke er nogen forbindelse, men det er der,” sagde Jonathan Terdiman, MD, der leder den gastroenterologiske afdeling på University of California, San Francisco, under en hospitalsmedicinsk konference sidste efterår. “Patienter med divertikulose kan have mellem en to- og femdobbelt større risiko for irritabel tarmsyndrom.”

Disse patienter har også et forstyrret mikrobiom, som Dr. Terdiman sagde, at man lige var begyndt at udforske på UCSF. “Afføringsprøver på patienter med symptomatisk divertikulose finder en unormal fordeling af normal flora, som vi kalder bakteriel dysbiose,” forklarede han. Biopsier omkring divertikler, selv hos patienter med kun lav grad af ubehag, finder tegn på kronisk, lav grad af inflammation.

Som følge heraf er klinikere nu ved at udvikle et nyt paradigme for divertikulose og divertikulitis, idet de forstår dem som en del af et kontinuum af en kronisk inflammatorisk proces, der bestemmes af patienternes genetiske immunrespons og deres mikrobiom.

“Det spænder fra meget lav grad af inflammation, som kan forekomme som ukompliceret, symptomatisk sygdom, som vi behandler med mesalamin og andre ting, til noget mere aggressivt, der kan blive en ægte infektionssygdom og bryde tarmens integritet,” siger Dr. Terdiman. “Det er det samme spektrum, som man ser i Crohns sygdom.”

Givet dette nye paradigme overvejer man flere tilgange til behandling af symptomatisk ukompliceret sygdom og til at hjælpe med at forebygge akut divertikulitis. En af dem er at give patienterne antiinflammatoriske midler, som det er tilfældet med colitis ulcerosa.

“Ingen har endnu givet disse patienter infliximab, men vi behandler dem med mesalamin,” siger han. Hvad angår genoprettelse af patienternes mikrobiom, “kan vi måske en dag bruge afføringstransplantation.”

Læger giver nu patienter rifaximin for deres bakterielle overvækst og irritabel tyktarm eller bruger lavdosis antidepressiva. Flere små forsøg har set på behandling af patienter med rifaxamin, typisk med cyklisk behandling en uge om måneden. En metaanalyse i april 2011-udgaven af Alimentary Pharmacology & Therapeutics fandt, at antallet af patienter med symptomatisk ukompliceret divertikelsygdom, der skulle behandles med rifaximin for at lindre symptomerne, var tre.

“Det er små undersøgelser, men de har været temmelig positive med hensyn til at reducere kroniske symptomer,” sagde Dr. Terdiman. “Og rifaximin er en supersikker behandling.” Undersøgelser har også fundet symptomlindring hos patienter, der har fået en kombination af mesalamin og rifaximin.

To store randomiserede undersøgelser konkluderede, at mesalamin ikke forebyggede akut tilbagevendende divertikulitis. En lille undersøgelse offentliggjort i februar 2013-udgaven af Digestive and Liver Disease, der så på månedlig rifaximin-400 mg to gange om dagen i en uge hver måned i 12 måneder-plus fiber vs. fiber alene, gav imidlertid “en markant reduktion af satsen for akut tilbagevendende divertikulitis.”

“Vi gør det ikke rutinemæssigt endnu,” sagde han. “Men for patienter, der bliver ved med at komme ind med reelle livskvalitetsproblemer, kan der være medicinsk behandling.”

Udgivet i marts 2017-udgaven af Today’s Hospitalist

Skriv et svar

Din e-mailadresse vil ikke blive publiceret.