Articles

Hvorfor blev nimesulid forbudt i Mexico?

Den 30. maj 2019 rapporterede det udøvende direktorat for farmakopéer og lægemiddelovervågning (DEFFV) om risikoen for alvorlig hepatotoksicitet som følge af indtagelse og brug af lægemidler, der indeholder nimesulid, i Mexico. Derfor har den føderale kommission for beskyttelse mod sundhedsrisici (COFEPRIS) begrænset salget heraf. Den anbefalede også brugen af andre effektive farmakologiske alternativer.

Hvad er nimesulid, og hvad bruges det til

Nimesulid, der i handelen kaldes Severin NF, er et ikke-steroidalt antiinflammatorisk lægemiddel (NSAID) med smertestillende og febernedsættende egenskaber. Det bruges til at lindre feber, smerter og betændelse forårsaget af akutte luftvejsinfektioner.

Det bruges også som smertestillende middel i følgende tilfælde:

  • Primær dysmenoré (menstruationskramper)
  • Rheumatoid arthritis
  • Strækninger
  • Luxationer
  • Brud
  • Frakturer
  • Myalgi
  • Traumatisk arthralgi
  • Rheumatoid arthritis
  • Osteoarthritis (slidgigt)
  • Bursitis
  • Kirurgi
  • Kirurgiske indgreb
  • Kirurgiske indgreb
  • Postoperativt traume
  • Thromboflebitis
  • Gynækologiske lidelser
  • Smerter i forbindelse med onkologiske processer
  • Smerter i forbindelse med hud- og slimhindeeruptive processer
  • Smerter i forbindelse med onkologiske processer
  • Smerter i forbindelse med til sekundære kutane og mucosale eruptive processer
  • Smerter i det område, hvor der anvendes en vaccine

Denne virkningsmekanisme er baseret på virkende,ligesom andre NSAID’er ved selektivt at hæmme enzymet cyclooxygenase-2 (COX-2). Dette blokerer biosyntesen af prostaglandiner, som formidler inflammation og skaber smerte.

Den kliniske virkning begynder inden for en time efter indtagelsen og kan vare op til 12 timer efter indtagelsen.

Det har desuden vist sig at neutralisere hypoklorsyre, som er det mest giftige og forværrende middel til inflammation.

I osteoarthritis (slidgigt) forhindrer det nedbrydningen af forskellige bindevævsproteiner som kollagen, elastin og proteoglykaner. Dette mindsker nedbrydningen af leddets bruskmatrix og bremser skaderne.

Kontraindikationer og bivirkninger

I henhold til UNAM’s medicinske fakultet er nimesulid kontraindiceret hos patienter med overfølsomhed eller allergi over for det aktive stof, acetylsalicylsyre (aspirin) eller andre antiinflammatoriske lægemidler såsom naproxen, ketoprofen, indometacin, ibuprofen. Det er strengt kontraindiceret hos patienter med hjertesygdomme eller svær hypertension.

Selv om eksperimentel forskning med nimesulid ikke har påvist toksicitet eller teratogene virkninger under graviditet, anbefales det, at brugen undgås under graviditet og amning.

Det bør også undgås af personer med mavesår, blødning i mave-tarmkanalen eller alvorlig hjerte-, lever- eller nyresvigt.

De mest almindelige bivirkninger ved behandling med nimesulid er diarré, halsbrand, oppustethed, gastritis, opkastning og kvalme.

Mere sjældent kan der forekomme allergisk hududslæt, svimmelhed, svimmelhed, overdreven svedtendens, døsighed, forhøjet blodtryk og ødemer.

Nimesulid er kontraindiceret til brug hos børn og bør kun anvendes fra 12 år og opefter. Det bør heller ikke anvendes til gravide eller ammende kvinder.

Interaktioner med andre lægemidler

Nimesulid kan have en synergistisk virkning sammen med flere lægemidler, så lægen bør informeres herom. Dette er nogle af tilfældene:

  • Antihypertensiva
  • Orale antikoagulantia (af coumarintypen)
  • Methotrexat (antineoplastisk)
  • Lithiumsalte (antimanisk)
  • Furosemid (diuretikum)
  • Andre ikke-receptpligtige lægemidler

Indtagelse af to eller flere ikke-steroide antiinflammatoriske lægemidler eller salicylater sammen kan øge risikoen for bivirkninger. Dette afhænger af den dosis af lægemidler, der tages hver dag, og hvor længe de tages samtidig.

Leverrisici ved nimesulid

Medicininduceret leversygdom (DILI) er en sjælden tilstand, men kan udgøre 40-50 % af de akutte leversvigt.

DILI forårsager kolestase (afbrydelse eller nedsættelse af galdeflowet i leveren) med 20-40%, forårsaget af hæmning af transportører, der regulerer galdesyntesen. Denne nedsættelse af aktiviteten skyldes direkte eller indirekte lægemidler og deres metabolitter, genetiske variationer og andre patientspecifikke risikofaktorer.

Dertil kommer, at værdierne af leversyntesepigmentet bilirubin er forhøjet. Eller det kan udvikle sig til akut leversvigt med kronisk dødelig udgang.

NSAID’er kan generelt forårsage leverskader som følge af en ukendt reaktion fra patientens side. Immunologiske eller overfølsomhedslignende mekanismer formodes at være ansvarlige for leverskader.

Hepatotoksicitet forårsaget af nimesulid vides ikke at være dosisafhængig, men afhænger af forsøgspersonens egne karakteristika.

Dette vil forekomme efter en varierende indgiftsperiode på 1-5 uger. Efterfølgende ville der ske en forværring af skaden, som ville dukke op igen efter fornyet indgivelse af lægemidlet. Eksacerbationen kan i sidste ende ledsages af et klinisk billede med feber, hududslæt og eosinofili. Histologiske læsioner med et eosinofilt eller granulomatøst celleinfiltrat forekommer i leveren.

Nimesulid er kendt for at fremkalde lignende læsioner, der sandsynligvis er fremkaldt af de samme mekanismer. Nimesulid er kendt for at blive nedbrudt i leveren til forskellige metabolitter, som udskilles i urinen og fæces.

Aberrant metaboliske veje for lægemidlet hos modtagelige patienter vil fremkalde dannelse af hepatotoksiske metabolitter. Det antages, at disse kan være ansvarlige for leverskader gennem dannelsen af immunogene stoffer, der udløser en reaktion af immuntypen.

Ud over denne vævsskade kan kolestase medføre ophobning af toksiske metabolitter og øge modtageligheden for udvikling og forværring af leverskader.

Hepatotoksicitet fører til mangel på eller manglende syntese af en lang række forbindelser, der er vitale for kroppen, såsom koagulationsfaktorer, proteiner med forskellige funktioner og galde, som er nødvendig for fedtfordøjelsen. Derfor kan det, afhængigt af læsionernes omfang og sværhedsgrad, føre til organsvigt, multisystemisk svigt eller død.

Nimesulid i verden

Mens der i lande som USA aldrig har været en registrering af godkendelse af nimesulid af Food and Drugs Administration (FDA), er salget af nimesulid forbudt i Australien. I Spanien og Finland blev distributionen af nimesulid suspenderet i 2002 på grund af risiko for hepatotoksicitet.

Med hensyn til markedsføringsgodkendelse blev nimesulid aldrig godkendt i Canada, Australien, Storbritannien og New Zealand på grund af bekymringer om dets sikkerhedsprofil.

I 2011 trak den franske farmakoøkonomiske komité lægemidler, der indeholder nimesulid, tilbage fra markedet. Det betød, at de blev fjernet fra listen over lægemidler, der er godkendt til refusion og til institutionel brug af de forskellige sundhedsmyndigheder, med henblik på at reducere antallet af recepter.

Som følge heraf suspenderede medicinalvirksomhederne salget af stoffet i landet i slutningen af 2013.

Det Europæiske Lægemiddelagentur (EMA) offentliggjorde i 2012 konklusionerne af sin undersøgelse af sikkerheden ved nimesulid og fastslog, at det sammenlignet med andre NSAID’er har en højere risiko for levertoksicitet.

Derimod er forholdet mellem fordele og risici fortsat positivt i henhold til dette agenturs kriterier, så det anvendes fortsat til akutte smerter og dysmenoré, men ikke til smerter som følge af slidgigt.

I andre europæiske agenturer, f.eks. Finland, er markedsføringen af nimesulid blevet suspenderet, mens den i Portugal og Italien er begrænset til højst henholdsvis 7 og 15 dage. Det anvendes til behandling af akutte smerter og ved alvorlig primær dysmenoré med en maksimal daglig dosis på 200 mg og kun efter vurdering og godkendelse af lægen for hver enkelt patient.

Forbud mod nimesulid i Latinamerika

I de latinamerikanske lande er de lovgivningsmæssige foranstaltninger, der træffes af sundhedsmyndighederne, imidlertid forskellige fra land til land, og der er ikke enighed eller ensartethed i de begrænsninger, der træffes for at reducere risikoen for hepatotoksicitet.

I 2009 udstedte Argentinas nationale administration for lægemidler, fødevarer og medicinsk teknologi (ANMAT) et forbud mod alle lægemidler, der indeholder nimesulid, enten som den eneste aktive ingrediens eller i forbindelse med andre lægemidler.

Andre lande udstedte anbefalinger om brugen af nimesulid til den voksne befolkning og kontraindicerede brugen til børn under 12 år. Det drejer sig om Brasilien (2005) og Colombia (2013).

Med hensyn til oplysninger fra andre latinamerikanske agenturer blev nimesulid i Peru, Paraguay og Panama trukket endeligt tilbage fra markedet i henholdsvis 2007, 2011 og 2015.

Det var først i 2017, at Chiles Institut for Folkesundhed (ISP) suspenderede distributionen af lægemidlet.

Mexico trak også nimesulid tilbage

Alarmen om nimesulids hepatotoksicitet er blevet rejst gentagne gange i Mexico. Men endelig, den 7. november 2012, meddelte den føderale kommission for beskyttelse mod sundhedsrisici (COFEPRIS), at markedsføringen og distributionen af nimesulid til pædiatrisk brug var suspenderet.

Der blev desuden fremsendt følgende anbefalinger:

  • Anmod medicinsk personale om ikke at ordinere lægemidler, der indeholder nimesulid, og om at overveje andre terapeutiske alternativer.
  • Indberet eventuelle bivirkninger ved brug af nimesulid til COFEPRIS.
  • Konsulter medicinsk personale om denne behandling og dine muligheder.

Så har denne enhed i 2019 på baggrund af den analyse af sikkerhedsprofilen, der er foretaget af Direktoratet for Farmakopé og Farmakovigilance (DEFFV), fastslået, at forholdet mellem fordele og risici eller graden af sikkerhed for lægemidler, der i deres formulering indeholder den aktive ingrediens kaldet nimesulid, ikke er gunstig.

Dertil kommer, at der til støtte for disse beslutninger fra de forskellige nationale sundhedsmyndigheder findes flere NSAID’er med en sikkerhedsprofil, der på tilfredsstillende vis kan erstatte dette lægemiddel uden de frygtede risici for levertoksicitet, som er forbundet med nimesulid.

Skriv et svar

Din e-mailadresse vil ikke blive publiceret.