Articles

Co je nového v léčbě ulcerózní kolitidy a divertikulitidy

Podle doktora Jonathana Terdimana, který vede gastroenterologické oddělení Kalifornské univerzity v San Francisku, se naše chápání ulcerózní kolitidy a divertikulitidy mění. Dr. Terdiman, který loni na podzim vystoupil na konferenci UCSF o léčbě hospitalizovaných pacientů, poukázal na novinky v léčbě těchto onemocnění a také na časté chyby, kterých se lékaři dopouštějí.

Lékaři například často dostatečně brzy nepoznají, že pacientům s ulcerózní kolitidou selhávají steroidy. Lékaři také musí změnit způsob dávkování infliximabu u těchto pacientů.

Ještě dalekosáhlejší: Odborníci nyní vyvíjejí nový způsob uvažování o divertikulární chorobě, kdy ji považují spíše za poruchu imunity než za infekci. Toto nové paradigma, jak vysvětlil Dr. Terdiman, by mohlo široce ovlivnit léčbu a management.

Diagnóza ulcerózní kolitidy
Ulcerózní kolitida, která se pohybuje od mírné až po fulminantní, s sebou nese mnoho prediktivních faktorů špatného výsledku. „Pod pojmem ‚špatný výsledek‘ rozumíme lidi, kteří nakonec odcházejí z nemocnice bez tlustého střeva,“ řekl doktor Terdiman.

„Infliximab není jen indukční lék, ale i lék udržovací.“

~ Jonathan Terdiman, MD
Kalifornská univerzita v San Francisku

Mezi tyto prediktivní faktory patří frekvence stolic (více než osm za den nebo více než pět za den po třech dnech intravenózní léčby), procento krvavých stolic, horečka vyšší než 37.5 stupňů, srdeční frekvence vyšší než 90 tepů za minutu a CRP vyšší než 25.

Gastroenterologové obvykle potvrzují diagnózu pomocí nezakryté sigmoideoskopie. „Ulcerózní kolitida se vizuálně liší od infekční kolitidy nebo Crohnovy choroby,“ vysvětlil. „To je velmi důležité z hlediska volby počáteční a následné terapie.“ (Stanovit diagnózu pomáhá také biopsie.)

U již diagnostikovaných pacientů, kteří přicházejí na terapii, může flex-sig také odhalit, zda je pacientovo onemocnění komplikováno infekcí, především cytomegalovirem (CMV). Zatímco u nově diagnostikovaných pacientů, kteří nejsou imunosuprimovaní, není CMV tak častý, „u pacientů s těžkou ulcerózní kolitidou přijatých na tyto léky má 20-30 % CMV.“

Pokud sigmoideoskopie odhalí těžkou endoskopickou kolitidu s hlubokými nebo rozsáhlými vředy a odchlípením sliznice, čelí pacienti s více než 50% pravděpodobností nutnosti kolektomie. U pacientů se středně těžkou endoskopickou kolitidou (buď povrchové vředy, nebo hluboké, ale nerozsáhlé vředy) je pravděpodobnost 20 %.

Asociované infekce
Při léčbě ulcerózní kolitidy neexistuje absolutně žádné pravidlo, že by pacienti měli rutinně dostávat širokospektrá antibiotika.

Jak již bylo řečeno, C. diff je u pacientů s ulcerózní kolitidou velmi častý. „Máme pravidlo 40 %,“ řekl doktor Terdiman. „Čtyřicet procent pacientů přijatých pro akutní nebo těžkou ulcerózní kolitidu s novou nebo stanovenou diagnózou má C. diff.“ Dále 40 % pacientů s kolitidou i C. diff nemá předchozí expozici antibiotikům, zatímco 40 % pacientů s akutní nebo těžkou ulcerózní kolitidou a C. diff podstoupí kolektomii. Perorální vankomycin je léčbou první volby.

Co se týče CMV, lékaři diskutují o tom, jak důležitá je jeho léčba. Dr. Terdiman se někdy setkává s tím, že lékaři dělají tuto chybu: vysazují pacientům imunosupresi, aby mohli infekci léčit. „Hnacím motorem je těžká kolitida, a pokud mají pacienti mizivé nebo malé množství virových inkluzí, nemusí být nutné CMV léčit.“ Přiklání se k léčbě viru i kolitidy a nasazuje pacientům ganciklovir nebo perorální valganciklovir.

V mezidobí je vaším cílem zachránit pacientovo tlusté střevo, „takže budete potřebovat dost silnou krátkodobou léčbu“. Pacienti by si měli nechat poslat sérologické testy na hepatitidu B a měli by být okamžitě vyšetřeni na latentní tuberkulózu.

„Ujistěte se, že jsou pozitivní na povrchové protilátky, a ne na povrchový antigen,“ řekl doktor Terdiman. Nejnaléhavějším úkolem je však nasadit jim intravenózní steroidy. „Nečekáme, až se vrátí infekční vyšetření, abychom to mohli udělat.“ I když by pravděpodobně nemělo velký význam odložit podání steroidů o 12 hodin, „nečekáme.“

Dávkování IV steroidů
IV steroidy zachrání 60 až 80 % těchto pacientů. Dávkování je v podstatě jeden miligram na kilogram, takže menší pacienti dostávají 40 mg. „U většího člověka jdeme až na 60 mg, ale málokdy více,“ řekl doktor Terdiman.

Také zdůraznil, že pacienti potřebují celou dávku najednou. „Kontinuální infuze nebo rozdělení dávky nepřináší žádné výhody.“ Přestože vidí, že přenesení pacienti přicházejí na 120 mg čtyřikrát denně, „to pouze zvyšuje míru jejich komplikací a imunitní suprese bez jakéhokoli přínosu léčby.“

Druhou velkou chybou, která „se děje neustále“, řekl Dr. Terdiman, je pokračování pacientů na steroidech po dobu 10 dnů nebo dvou týdnů, když se jejich stav nezmění.

„Do 72 hodin by se měl takový pacient výrazně zlepšit,“ řekl. Pokud mají pacienti ještě 3. den vysokou horečku nebo CRP nebo mnohočetné či krvavé stolice vyžadující transfuzi, „je to selhání steroidů. Nemusíte čekat do 5. nebo 7. dne.“

Standard péče: infliximab
Jaký je váš další postup? Mnoho nemocničních lékařů v publiku chtělo začít pacientovi, kterému selhávají steroidy, podávat intravenózně cyklosporin. „To už ale neděláme,“ řekl doktor Terdiman. IV cyklosporin sice přináší vysokou míru krátkodobé záchrany, ale pacienti stejně musí být během několika měsíců převedeni na imunosupresivum, jako je azathioprin nebo 6-merkaptopurin, které s sebou nesou vysoká rizika a dlouhodobé selhání.

Na místo toho je nyní standardem péče zahájit IV infliximab. „Velký rozdíl je v tom, že infliximab není pouze indukční lék, ale lék udržovací,“ poznamenal doktor Terdiman. Metaanalýza publikovaná v dubnovém čísle časopisu American Journal of Gastroenterology z roku 2016, která srovnávala infliximab s cyklosporinem, zjistila, že infliximab je spojen s vyšší mírou léčebných odpovědí a nižší mírou 12měsíčních kolektomií.

Kombinace obou látek však není výhodná, protože by vedla k příliš velké imunosupresi. „Jakmile se jednou rozhodnete pro jeden nebo druhý lék, nehromaďte je.“ Když si vyberete jednu z těchto látek a ta selže, „takový pacient potřebuje kolektomii, pokud je stále nemocný.“

Strategie dávkování
Až s infliximabem nezachráníte tlusté střevo každému. Jedním z problémů je, že pacienti ztrácejí příliš mnoho léku a nedokážou si udržet dostatečnou hladinu. Infliximab sice můžete detekovat ve stolici všech pacientů, kteří jej užívají, ale největší množství ztrácejí v prvních dnech po podání infuze – a ti, kteří nereagují, ztrácejí mnohem více.

„Dříve jsme tento lék podávali jednou v jeho standardní dávce 5 mg na kilogram – a pak jsme čekali dva týdny, než byla naplánována další dávka,“ řekl. Místo toho „nyní velmi rychle a agresivně kontrolujeme hladiny během několika dnů.“

Příležitostně se u některých pacientů rychle vytvoří protilátky proti infliximabu. „V takovém případě je třeba změnit lék.“ Mnohem častěji je hladina léku příliš nízká. „Musíte jim dát více infliximabu hned, ne až za dva týdny.“

Jedna malá studie publikovaná ve vydání Clinical Gastroenterology and Hepatology z února 2015 se zabývala další strategií podávání infliximabu: zrychleným dávkováním.

„Místo aby čekali nula, dva nebo šest týdnů, aniž by se řídili hladinami, podali pacientům tři dávky během dvou týdnů,“ upozornil doktor Terdiman. „Prostě pokračovali v dávkování pacientům, kteří nakonec měli mnohem nižší počet kolektomií.“

Sám ve své praxi zrychlené dávkování nepoužívá. A nadále kontroluje hladiny pacientů, „protože pro některé je standardní dávka dostačující“. Nabídl však tento důležitý poznatek: „Nebuďte pasivní. Protože se nám často vrací nízké hladiny u velmi nemocných pacientů, podáváme jim při první dávce dvojnásobnou dávku a pak sledujeme, jak se jim daří. Nebudeme čekat déle než tři nebo čtyři dny.“

Pacienti, u kterých selže medikamentózní léčba do sedmi nebo deseti dnů, musí podstoupit kolektomii. „Operace, kterou by měli podstoupit vždy,“ zdůraznil, „je totální abdominální kolektomie s koncovou ileostomií a Hartmannovým vakem.“

Divertikulóza a divertikulitida
Divertikulóza je velmi častá, uvedl doktor Terdiman. 70 % Američanů, kteří se dožijí 80 let, má divertikulózu, tedy stav, kdy mají v tlustém střevě divertikly.

Většina pacientů zůstává bez příznaků. Ostatní mohou mít divertikulární chorobu, která zahrnuje symptomatickou nekomplikovanou divertikulární chorobu (SUDD) a divertikulitidu, která může být akutní nebo chronická a recidivující. Podskupina pacientů s chronickou recidivující divertikulitidou má ve skutečnosti segmentální kolitidu spojenou s divertikulitidou nebo SCAD.

Mladší pacienti s divertikulózou mají mnohem vyšší výskyt komplikací a jejich divertikulární onemocnění bývá agresivnější. Věk je rizikovým faktorem pro vznik komplikovaného onemocnění, ačkoli s vyšším věkem diagnózy mají pacienti nižší riziko komplikací. Mezi rizikové faktory patří NSAID, steroidy a opiáty, zatímco statiny a blokátory kalciových kanálů mohou působit ochranně.

Dále je stále jasnější, vysvětlil Dr. Terdiman, že divertikulóza – a její progrese do divertikulitidy – se vyskytuje v rodinách, přičemž genetické faktory jsou zodpovědné až za 50 % rizika pro pacienty. „Stále více víme, že se jedná o poruchu imunity, formu zánětlivého onemocnění střev,“ řekl. „Ve skutečnosti se nejedná o infekční onemocnění způsobené mechanickou překážkou, jako je divertikl.“ (Viz „Nové paradigma divertikulární nemoci.“) Vláknina pomáhá snížit u pacientů riziko vzniku komplikovaného onemocnění o 25 až 30 %. Ale na ničem jiném ve stravě nezáleží.

„Vy to víte, že?“ zeptal se. „Pacienti mohou jíst semínka, ořechy, popcorn.“ „To je pravda. Celá „popcornová teorie“ o vzniku divertikulitidy byla vyvrácena, „ale stále vídám pacienty, kteří bezdůvodně drží omezenou dietu. Říkají: ‚Nemůžu jíst jahody kvůli těm malým semínkům‘, a já jim říkám: ‚Ale no tak!‘. „

Jedním velkým problémem je nekomplikovaná divertikulitida: „Všichni stále dávají pacientům antibiotika. Vím, že je těžké to nedělat, ale není to nutné.“

Randomizovaná studie, do které bylo zařazeno více než 600 pacientů a která byla publikována v dubnovém čísle časopisu British Journal of Surgery (BJS) v roce 2012, nezjistila žádný rozdíl v době rekonvalescence ani v míře komplikací mezi pacienty, kteří při nekomplikované divertikulitidě dostávali antibiotika, a těmi, kteří je nedostávali.

K stejným závěrům dospěli i autoři další randomizované studie, tentokrát publikované v lednovém čísle BJS v roce 2017. Směrnice vydané v roce 2015 Americkou gastroenterologickou asociací nyní doporučují, aby antibiotika nebyla pacientům s nekomplikovanou divertikulitidou rutinně podávána.

Komplikovaná divertikulitida
U pacientů s akutní a komplikovanou divertikulitidou je operace indikována u těch, kteří mají perforované tlusté střevo, difuzní peritonitidu nebo obstrukci tlustého střeva.

„A neměli byste čekat příliš dlouho,“ řekl doktor Terdiman. „Nad obstrukcí tlustého střeva by nemělo zapadat slunce.“

O operaci uvažujte také u pacientů s akutní divertikulitidou, u kterých selže medikamentózní léčba do 72 až 96 hodin, u pacientů s recidivou během stejného příjmu nebo částečnou obstrukcí, u pacientů s oslabenou imunitou nebo u pacientů, u kterých nemůžete vyloučit rakovinu. Dodal však, že ačkoli pacienti s komplikovanou divertikulitidou potřebují antibiotika a drenáž, „rozhodně nepotřebují automaticky operaci.“

Pokud jde o chronickou nebo chronicky recidivující divertikulitidu, šance pacientů na recidivu je vyšší, pokud mají komplikované onemocnění. Čím vícekrát se divertikulitida opakuje, tím větší je pravděpodobnost, že se bude opakovat i nadále.

„Nejedná se však o progresivní onemocnění,“ upozornil doktor Terdiman. „Nejhorší epizoda je téměř vždy ta první a u pacientů, kteří stále recidivují, je méně pravděpodobné, že skončí se skutečně vážnými komplikacemi.“ Někteří pacienti se sice po opakovaných recidivách rozhodnou pro operaci, aby se zlepšila kvalita jejich života, ale „nejedná se o onemocnění, při kterém se tlusté střevo postupně poškozuje.“

Phyllis Maguireová je výkonnou redaktorkou časopisu Today’s Hospitalist.

Nové paradigma divertikulózy
KLINICISTÉ SI NYNÍ UVĚDOMUJÍ, že syndrom dráždivého tračníku a divertikulóza se velmi překrývají.

„Učili mě, že neexistuje žádná souvislost, ale ona existuje,“ řekl doktor Jonathan Terdiman, který vede gastroenterologické oddělení Kalifornské univerzity v San Francisku, během konference o nemocniční medicíně loni na podzim. „Pacienti s divertikulózou mohou mít dvakrát až pětkrát vyšší riziko syndromu dráždivého tračníku.“

Tito pacienti mají také narušený mikrobiom, což se podle doktora Terdimana na UCSF teprve začíná zkoumat. „Testy stolice u pacientů se symptomatickou divertikulózou zjišťují abnormální rozložení normální flóry, které nazýváme bakteriální dysbióza,“ vysvětlil. Biopsie v okolí divertiklů, dokonce i u pacientů, kteří mají pouze slabé potíže, nachází důkazy chronického zánětu nízkého stupně.

V důsledku toho nyní lékaři rozvíjejí nové paradigma divertikulózy a divertikulitidy a chápou je jako součást kontinua chronického zánětlivého procesu, který je určen genetickou imunitní odpovědí pacientů a jejich mikrobiomem.

„Ten sahá od zánětu velmi nízkého stupně, který se může projevovat jako nekomplikované, symptomatické onemocnění, které léčíme mesalaminem a dalšími věcmi, až po něco agresivnějšího, co se může stát skutečným infekčním onemocněním a porušit integritu střeva,“ řekl doktor Terdiman. „Je to stejné spektrum, jaké vidíme u Crohnovy choroby.“

Vzhledem k tomuto novému paradigmatu se zvažuje několik přístupů k léčbě symptomatického nekomplikovaného onemocnění a k prevenci akutní divertikulitidy. Jedním z nich je podávání protizánětlivých léků pacientům, jako je tomu v případě ulcerózní kolitidy.

„Nikdo těmto pacientům zatím nepodával infliximab, ale my léčíme mesalaminem,“ řekl. Co se týče obnovy mikrobiomu pacientů, „možná jednou použijeme transplantaci stolice.“

Lékaři nyní podávají pacientům rifaximin na jejich bakteriální přerůstání a dráždivý tračník nebo používají nízké dávky antidepresiv. Několik malých studií se zabývalo léčbou pacientů rifaxaminem, obvykle cyklickou léčbou jeden týden v měsíci. Metaanalýza v dubnovém čísle časopisu Alimentary Pharmacology & Therapeutics z roku 2011 zjistila, že počet pacientů se symptomatickou nekomplikovanou divertikulární chorobou, které je třeba léčit rifaximinem ke zmírnění příznaků, je tři.

„Jsou to malé studie, ale byly docela pozitivní, pokud jde o snížení chronických příznaků,“ řekl doktor Terdiman. „A rifaximin je velmi bezpečná léčba.“ Studie rovněž zjistily zmírnění symptomů u pacientů, kterým byla podávána kombinace mesalaminu a rifaximinu.

Dvě velké randomizované studie dospěly k závěru, že mesalamin nezabraňuje akutní rekurentní divertikulitidě. Nicméně malá studie publikovaná v únoru 2013 ve vydání Digestive and Liver Disease, která se zabývala měsíčním podáváním rifaximinu – 400 mg dvakrát denně po dobu jednoho týdne každý měsíc po dobu 12 měsíců – plus vlákniny oproti samotné vláknině, přinesla „výrazné snížení výskytu akutní rekurentní divertikulitidy.“

„Zatím to neděláme rutinně,“ řekl. „Ale pro pacienty, kteří stále přicházejí se skutečnými problémy s kvalitou života, může existovat medikamentózní léčba.“

Publikováno v březnovém čísle časopisu Today’s Hospitalist 2017.

Leave a Reply

Vaše e-mailová adresa nebude zveřejněna.